Российские ученые предложили инновационный подход в борьбе с онкозаболеваниями, который позволит существенно снизить тяжелые побочные эффекты от лечения. Они разработали перспективное пролекарство Рибоплатин для комбинированной химиотерапии и фотодинамической терапии на основе платины Pt(IV) и фотосенсибилизатора (вещества, увеличивающего чувствительность тканей к воздействию света). Препарат контролируемо активизируется только в зоне злокачественного новообразования под действием синего света, не затрагивая необлученные ткани, открывая возможности для «точечной» химиотерапии. Дизайн предложенного пролекарства позволяет решить проблему токсичности и клеточной резистентности к традиционным противоопухолевым препаратам. Результаты исследований опубликованы в научном журнале ACS Applied Materials & Interfaces.
Ольга Красновская, руководитель проекта, к.х.н., старший научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории биофизики НИТУ МИСИС объясняет:
Пролекарство это исходно фармакологически неактивное соединение, которое активируется в организме, высвобождая терапевтический агент. В нашей работе пролекарство платины(IV) Рибоплатин, представляющее собой комбинацию клинически применяемого цисплатина и Рибофлавина, Витамина В12, способно селективно активироваться в клетках опухолей под действием синего света, при этом в процессе фотоактивации происходит локальное высвобождение цитотоксического агента цисплатина, а также генерация активных форм кислорода Рибофлавином. Возможность локализовать облучение препарата в заданной области открывает возможности комбинированного действия химиотерапии и фотодинамической терапии, повысить эффективность лечения по сравнению с традиционной химиотерапией, а также снизить общее токсическое действие на организм.
Химиотерапия — это очень мощное средство, но зачастую она действует без разбора на все клетки. К тому же при длительной терапии опухолевые ткани вырабатывают резистентность, то есть способность снижать эффективность химиотерапевтических агентов. Платиносодержащие средства, например, такие как цисплатин Pt(II), являются широко распространёнными противоопухолевыми препаратами, их используют в половине всех существующих химиотерапевтических схем. Однако не все соединения платины добираются до опухоли. Например, 90% от введенного цисплатина дезактивируется в кровотоке за счет необратимого связывания с белками плазмы, и всего лишь 1% (или меньше) связывается с намеченной мишенью, ядерной ДНК. Однако отсутствие селективности к клеткам опухолей означает то, что цисплатин может поражать и здоровые клетки, что является причиной тяжелых побочных эффектов химиотерапии.
По словам исследовательницы, экспериментально установлено, что Рибоплатин способен накапливается в клетках в 13 раз эффективнее по сравнению со свободным цисплатином. Это означает, что при схожих дозировках Рибоплатин обладает большей противоопухолевой активностью.
В фотодинамической терапии (ФДТ) молекулы фотосенсибилизаторов, которые не являются токсичными в отсутствие облучения, под воздействием света в видимой области передают энергию квантов света имеющемуся в кровотоке кислороду, преобразуя его в активную форму и высокоактивные кислородсодержащие радикалы, которые и уничтожают раковые клетки. Одним из ключевых ограничений применения ФТД является ее низкая эффективность в условиях нехватки кислорода. Например, в характерных для опухолей гипоксических условиях фотодинамическая терапия малоэффективна. Поэтому сочетание в одной молекуле контролируемо высвобождаемого пролекарства Pt(IV) и агента для фотодинамической терапии представляет собой инновационных подход.
Даниил Спектор, соавтор исследования, инженер научно-исследовательской лаборатории биофизики НИТУ МИСИС, отмечает:
Для преодоления ограничений фотодинамической терапии нами предложено соединение Pt(IV), которое содержит цитотоксический фрагмент цисплатина, а также агент фотодинамической терапии. Таким образом, в аэробных условиях разработанная нами молекула будет работать в качестве агента двойного действия, а в гипоксии при недостатке кислорода сохранит способность высвобождать химиотерапевтический агент цисплатин под действием видимого света.
В качестве фотосенсибилизатора ученые использовали тетраацетил рибофлавина (ТАРФ). Рибофлавин — это витамин В. При различных видах рака он поглощается особенно активно, поэтому конъюгаты на основе ТАРФ широко используются для повышения функциональности лекарств и для нацеливания на раковые клетки. Также ТАРФ способен образовывать активные формы кислорода при облучении светом, что обуславливает его противоопухолевые, антибактериальные, противовирусные свойства и его перспективы в качестве средства фотодинамической терапии.
Ольга Красновская констатировала:
Мы уже получили неоднократное подтверждение фотоактивированного высвобождения противоопухолевого препарата цисплатина Pt(II) из пролекарства Pt(IV), как „в пробирках“, так и внутри внутри модели живой опухоли аденокарциномы. Установлено, что рибоплатин действительно высвобождает цисплатин под действием синего света, и скорость высвобождения можно контролировать дозой облучения.
По словам ученых, это, по-видимому, первое подтверждение одновременного фотоактивированного высвобождения противоопухолевого препарата цисплатина Pt(II) и соединений кислорода из пролекарства двойного действия, наблюдаемого в реальном времени внутри модели живой опухоли. Похожие пролекарства, представляющие собой комбинацию фотополотителя, и цитотоксического платинового средства, ранее представляли ученые из Италии и Китая. Наличие уникального оборудования и возможность наблюдать за процессом фотоактивации препарата внутри живой системы в реальном времени, обеспечили научной группе действительно прорывные результаты, которые были высоко оценены в научном сообществе.
Инженер научно-исследовательской лаборатории биофизики НИТУ МИСИС Александр Ванеев сказал:
В своем исследовании мы с коллегами применили уникальный электрохимический метод, позволяющий обнаружить цисплатин внутри 3D-моделей опухоли — сфероидов, которые предварительно облучали видимым светом. С помощью наноразмерного сенсора нам удалось проникнуть на разные уровни внутри сфероида и показать, что разработанный нами препарат не только хорошо накапливается на глубине опухолевой модели, но и реагирует на облучение в глубине сфероида. Мы смогли в реальном времени детектировать высвобождение цитотоксического агента из пролекарства внутри живой системы, что, действительно, является уникальным результатом.
В дальнейших исследованиях ученые планируют исследование разработанного препарата на животных, а также продолжить поиск эффективных фотосенсибилизаторов для контролируемой фотоактивации пролекарств Pt(IV).
Проект поддержан Российским научным фондом (№ 22-15-00182).
