При организации процесса производства очень важно учесть все риски, связанные с контаминацией сырья, материалов и продукции. Непринятие необходимых мер по предотвращению контаминации может привести к выпуску некачественных лекарственных средств и к большим финансовым потерям — отзыву произведенных серий, реконструкции помещений, замене оборудования и т.д.
Для начала приведем определения контаминации в целом и частного случая — перекрестной контаминации.
Контаминация — нежелательное внесение примесей химической или микробиологической природы или инородных веществ в исходное сырье, промежуточную продукцию или фармацевтическую субстанцию во время технологического процесса, отбора проб, упаковки или переупаковки, хранения или транспортировки.
Перекрестная контаминация — загрязнение исходного сырья, материала или продукции другим исходным сырьем, материалом или продукцией.
В Правилах надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза большое внимание уделяется рискам контаминации продукции, а выявленные несоответствия, связанные с вопросами контаминации, оцениваются как критические или существенные. Вот только некоторые пункты.
Глава 3. Помещения и оборудование
Принцип
Помещения и оборудование следует располагать, проектировать, строить, оснащать и эксплуатировать таким образом, чтобы они соответствовали проводимым операциям. Их расположение и конструкция должны сводить к минимуму риск ошибок и обеспечивать возможность эффективной очистки и обслуживания в целях исключения перекрестной контаминации, накопления пыли или грязи и любых неблагоприятных факторов для качества продукции.
3.6. Перекрестная контаминация должна быть предотвращена для всех лекарственных средств при проектировании и эксплуатации производственных помещений. Меры по предотвращению перекрестной контаминации должны быть соизмеримы с рисками.
5.20. Для оценки и контроля риска перекрестной контаминации производимой продукции должен быть использован процесс управления рисками для качества, включая оценку активности и токсикологическую оценку. Также следует принять во внимание такие факторы, как дизайн (проект) и использование помещений и оборудования, потоки персонала и материалов, микробиологический контроль, физико-химические характеристики активных веществ, параметры процесса, возможности процессов очистки и аналитические возможности в отношении соответствующих пределов, установленных исходя из оценки производимой продукции.
Каждое производство уникально и нет волшебного рецепта “обрати внимание на это и это, сделай так и так”. Но мы попытаемся широкими мазками обозначить ключевые точки — виды контаминантов и источники/причины контаминации. Естественно, этим всё не ограничивается, каждый пункт нужно оценивать, расширять и конкретизировать при анализе рисков, исходя из производимой продукции.
Контаминанты можно разделить на следующие группы:
Физические: осколки стекла, металлические частицы, волокнистые материалы, грязь, пыль, насекомые и пр.
Химические: фармацевтические субстанции и вспомогательное сырье и материалы, вода, пар, газы. Речь идёт как и о перекрестной контаминации, так и об использовании сырья и материалов ненадлежащего качества.
Биологические: вирусы, бактерии, грибы.
Пирогены: вещества, способные вызывать повышение температуры тела. Эти вещества могут быть самой различной природы и разного происхождения: грамотрицательные бактерии и их токсины, грамположительные бактерии и их токсины, вирусы и продукты их жизнедеятельности и пр. Более всего нас интересуют бактериальные эндотоксины, которые являются фрагментами внешней стенки грамотрицательных бактерий.
Для эффективного предотвращения загрязнения и обеспечения высокого уровня безопасности в фармацевтическом производстве крайне важно определить источники загрязнения и связанные с этими источниками причины. Источниками могут быть персонал, помещения и оборудование, сырье и материалы, производственный процесс.
Примеры причин перечислены ниже.
Персонал:
- отсутствие надлежащего обучения;
- отсутствие или недостаточная детализация процедур по гигиене и правилам поведения;
- отсутствие/ неверно подобранные технологическая одежда, средства индивидуальной защиты и обувь;
- ошибки при подготовке технологической одежды;
- отсутствие ограничения доступа персонала предприятия в производственные, складские зоны и зоны контроля качества.
Помещения и оборудование:
- ошибки при проектировании помещений и инженерных систем;
- недостаточные обслуживание и профилактические работы;
- отсутствие или неполный объем квалификационных работ;
- недостаточный мониторинг производственной среды;
- отсутствие мер по борьбе с насекомыми и животными;
- неверно подобранное оборудование;
- неэффективная очистка и дезобработка.
Сырье и материалы:
- использование сырья и материалов ненадлежащего качества;
- ненадлежащие условия хранения;
- ненадлежащая маркировка статуса;
- контаминация при отборе проб;
- ненадлежащая очистка первичных упаковочных материалов.
Производственный процесс:
- отсутствие или недостаточная валидация процесса производства;
- не оценены риски совместного производства;
- ненадлежащее разделение потоков сырья, материалов, полупродуктов и готовой продукции, а также потоков персонала
- отсутствие или недостаточная маркировка состояния очистки помещений и оборудования.
Используя инструменты управления рисками, каждый из перечисленных пунктов раскрывается от общего к частному с учетом особенностей производимой продукции. Определение возможных причин контаминации и принятие эффективных мер по их устранению — важный шаг на пути к производству безопасных и высококачественных продуктов.
