Туманные зоны в правилах GDP

В вопросах надлежащей дистрибьюторской практики невозможно представить такую цепочку поставок, в которой её участники не взаимодействовали бы друг с другом. Контроль за соблюдением GDP осуществляется при выборе и оценке контрагента, а также непосредственно в момент передачи ЛП. В GMP такого плотного соприкосновения между равноправными субъектами нет, поэтому однозначно GDP можно назвать более саморегулируемой деятельностью. GDP по-настоящему объединяет всех участников рынка, ведь хранение и перевозка – это неминуемая часть каждого этапа жизненного цикла продукции. Но в то же время в GDP используется подход, который регламентирует, что должно быть сделано, но не разъясняет, каким образом это должно быть выполнено. Решить, как именно достичь необходимого соответствия, фармкомпания должна самостоятельно.

Профессиональное сообщество SCM Pharm образовалось 10 апреля 2019 г., спустя всего несколько лет после вступления в силу Приказа Минздрава № 646н и Решения № 80 ЕЭК, и сформировалось в том числе за счёт того, что у индустрии возникла потребность в разъяснении появившихся правил GDP. И если еще недавно обсуждения велись в общих чертах, то сейчас на повестке уже самые что ни на есть тонкости и подводные камни правил. На мой взгляд, сегодня SCM Pharm выполняет важную роль в становлении GDP. Сейчас в рамках сообщества осуществляется проект по оценке зрелости СМК, основанный на соблюдении требований GDP, и он направлен как раз на то, чтобы оценить уровень принятых компаниями решений. Ведь некоторые из действующих положений GDP в самом деле являются весьма неоднозначными, и их интерпретация может вызывать самые разные мнения даже в среде профессионалов отрасли. Именно на такие аспекты и хотелось бы попробовать пролить свет. Давайте рассмотрим вопрос – всегда ли необходим контроль за температурным режимом перевозки ЛП? Я целенаправленно начинаю с очень яркого примера, чтобы подчеркнуть многогранность действующих требований. Если взглянуть непосредственно на то, что прописано в правилах GDP, то в них можно встретить как прямое указание, что организация сама должна определить необходимость контроля, так и косвенное указание, что контроль обязательно необходим, так как по запросу получателя температурные данные должны быть предоставлены. Таким образом, возможность отсутствия температурного контроля в правилах есть.

Следует обратить внимание, что эти пункты (п. 127 и п. 136) находятся в разных подразделах GDP. Если иметь это в виду, то порядок изложения правил становится более понятным. Требования раздела 9.4 являются специальными требованиями и относятся к ЛС, требующим особого обращения. Таким образом, запрос получателя предусмотрен только в отношении термолабильных ЛС. Однако если разобраться еще более детально, то каждый ЛП является термолабильным ЛС, т.к. чувствителен к температуре, ведь для него установлены определённые условия хранения. Даже ЛП с режимом 15-25 °С имеет такие границы, но при этом не является специальным. Но применять особые требования к ЛП с наиболее распространённым режимом хранения представляется весьма нелогичным. Возможно, требования данного раздела следует применять ни ко всем ЛП, а только к тем, которые действительно требуют соблюдения особых требований? В первую очередь я имею в виду условия холодовой цепи (от 2 до 8 °С). Всемирная организация здравоохранения в своих рекомендациях для данной категории использует достаточно сложно переводимое на русский язык определение time- and temperature-sensitive pharmaceutical products. Оно выражает температурно-временную зависимость и в настоящий момент не вошло в обиход на территории РФ. Чуть забегая вперёд, хочу подчеркнуть и акцентировать ваше внимание на том, что данное определение ссылается не только на температуру, но и на временную протяжённость отклонения. В подтверждение, что контроль за температурой необходим не всегда, я хотел бы сослаться на еще один пункт правил GDP: при оценке возвратов GDP строго требуется подтверждение температурного режима также только в отношении особых условий. Действующие правила GDP ЕАЭС практически полностью эквиваленты правилам GDP ЕС, которые были выпущены в 2013 г. Технологии не стоят на месте, и за 10 лет решения по мониторингу за температурой, в том числе и в онлайн-режиме, стали гораздо доступнее, но за таким чутким контролем непременно следуют более частые случаи выявления температурных отклонений. Это переломный момент, когда в GDP сталкивается теория с практикой.

Во время своего жизненного цикла лекарство проходит сложный путь от чистых помещений производителя до домашней аптечки потребителя. И на протяжении этого пути строгость предъявляемых требований, в частности к процессам хранения и транспортировки, постепенно падает. В конечном итоге ЛП может храниться у потребителя на кухне, браться с собой в долгую дорогу, в т.ч. в жаркую или, наоборот, холодную погоду. То есть ЛП может находиться при самых разнообразных температурных режимах, и такой сценарий хранения представляется естественным и вполне приемлемым. В начале же пути осуществляется практически непрерывный контроль за условиями хранения, и в настоящий момент сформировалась судебная практика, считающая недопустимым любое, даже самое минимальное отклонение. Почему так? Суд опирается на действующее законодательство, и в частности на понятие качества ЛС.

Определение ФЗ-61 носит императивный характер и означает, что любое нарушение температурного режима является презумпцией недоброкачественности. Следует признать, что сложилась ситуация, когда имеются возможности полностью проследить весь температурный след, но фактически нет инструментов по работе с температурными отклонениями. Действующие правила проведения экспертизы ЛС не предусматривают возможности оценки влияния температурного отклонения. Получается, что экспертиза возможна только разрушающим методом, что делает её бессмысленной. В отсутствие руководств по одобрению температурных отклонений суд использует риск-ориентированный подход таким образом, что считает, что при температурном отклонении возникает недопустимая вероятность нанесения вреда жизни и здоровью пациентов. Открытым остаётся вопрос: может ли в принципе между собой договориться дистрибьютор и производитель считать какие-либо температурные отклонения допустимыми?

На уровне ЕАЭС к понятию качества принимается более гибкий подход и однозначно сказать, что температурное нарушение недопустимо, уже нельзя. Для того чтобы провести оценку допустимости температурного отклонения, необходимо иметь данные по стабильности. То есть если отклонение произошло за пределами производства, то для его одобрения другим субъектам необходимо обратиться к производителю. Стоит отметить, что производитель обязан проводить изучение стабильности с целью установления или обоснования срока годности, а таких данных может быть недостаточно, чтобы сделать какие-либо выводы о конкретной произошедшей ситуации. Однако могут быть проведены и дополнительные исследования для оценки температурных отклонений. Например, методика таких исследований приведена в PDA Technical Report No. 53 (TR 53) Guidance for Industry: Stability Testing to Support Distribution of New Drug Products.

Нужно чётко понимать, как реально устроены процессы, связанные с перевозкой ЛП и контролем за температурой во время перевозки. Во-первых, мониторинг температуры внутри транспортного средства не отражает температуру самого препарата, который находится внутри упаковки, в любом случае обеспечивающей некоторую тепловую инерцию. Во-вторых, при доставке ЛП неизбежно будет происходить момент открытия дверей или термоконтейнера, во время которого возможен (практически неизбежен) кратковременный скачок температуры. Особенно на последней миле, когда перевозка осуществляется не просто из точки А в точку Б, а во множество точек доставок (аптек, ЛПУ). В фармакопее США такие скачки обозначены как spikes и в их отношении допускается применять расчёты средней кинетической температуры (MKT). В целом за рубежом подход к температурным отклонениям гораздо более лояльный, о чём я писал ранее в статье «Взгляд со стороны дистрибьютора на существующие режимы хранения лекарственных средств» для 2-го сборника GDP Review.

Дистрибьютор всячески стремится оптимизировать логистику и снизить расходы за счёт консолидации разных товаров аптечного ассортимента в одной отгрузке. Данные действия направлены не только в угоду дистрибьютору. Для обеспечения поставок ЛП населению помимо того, что они изначально должны быть произведены или импортированы, важно, чтобы они были надлежащим образом распределены и доступны по всей территории страны, в том числе в удалённых районах (например, в сельскую местность или районы Крайнего Севера). Под доступностью подразумевается возможность покупки как в плане физического наличия препарата на полках, так и в плане доступной для покупателя стоимости. Неоправданные затраты не только не могут этому поспособствовать, но даже, наоборот, способны привести к возникновению ситуаций, когда в какой-либо определённой местности из-за низкой рентабельности будет отсутствовать логистическая инфраструктура, позволяющая осуществить необходимую поставку. Именно поэтому философия GDP в некотором роде схожа и близка по духу к low cost стратегии.

Таким образом, в случае если во время перевозки произойдет температурное отклонение, то для его одобрения дистрибьютор будет вынужден обратиться сразу к множеству производителей, так как не имеет полномочий и возможности принять данное решение самостоятельно. К сожалению, лишь в редких случаях производитель готов одобрить хоть какое-то отклонение, которое произошло после того, как ЛП покинул завод. Поэтому в настоящее время запросы в адрес производителя – это утопия. Товар списывается и уничтожается. Ищется виновный в отклонении. Таковым, как правило, становится транспортная компания. Это приводит к тому, что перевозчиков на рынке становится меньше, а стоимость перевозки дорожает. Также огульное уничтожение препаратов может спровоцировать дефицит ЛП.
Но мы отвлеклись. Вернёмся снова к тексту правил. Помимо обязательства о контроле режима, в том же, так называемом «особом» разделе есть указание о необходимости проведения температурного картирования транспортных средств. Соответственно, аналогично сделанному ранее выводу можно сказать, что картирование для температурных режимов, не требующих особого обращения, также необязательно. Проведение картирования или валидации перевозки очевидно требует определённых затрат, но даёт ли это соответствующие гарантии безопасности, ведь многие из условий перевозки невозможно контролировать? В приложении № 15 правил GMP есть раздел, посвящённый транспортировке, в котором говорится, что верификация транспортировки является проблематичной и, по сути, в отношении перевозки следует руководствоваться оценкой и рисков и по возможности применять постоянный мониторинг.

Дополнительно хотелось бы обозначить своё видение отличий между картированием и валидацией. Мне представляется, что картирование следует считать элементом валидационных работ. Картирование само по себе – это весьма несложный процесс, заключающийся не более чем в измерении температуры в пространстве, предназначенном для нахождения ЛС, путём размещения на определённый период времени в нём датчиков температурного мониторинга. Такой подход позволяет снизить требования к процедуре практически до минимума, чтобы любая организация была способна её провести. Но не стоит упускать из вида, что картированию может предшествовать большой процесс подготовки этого пространства для того, чтобы получить положительные результаты. Результат картирования можно интерпретировать только бинарно – соответствует или же не соответствует условиям приемлемости. Валидация – это уже более сложная процедура, она предполагает рассматривать различные наихудшие возможные сценарии, проводить необходимую настройку оборудования. В контексте GDP могут быть проведены тесты на время удержания температуры при имитации аварийных ситуаций и т.п. Если картирование обязательно, то необходимость валидации зависит от решения организации, которое может складываться из множества факторов – уровня зрелости системы качества, наличия ресурсов, оценки рисков и т.д. и т.п. За исключением компьютеризированных систем (КС). Но и в отношении КС есть допущение о применении верификации взамен валидации.

Подводя итог всему вышенаписанному, можно сделать следующий вывод: неоднозначное восприятие правил GDP порой приводит к тому, что на практике к дистрибуции предъявляются более строгие требования, чем предусмотрено в действующих правилах. Это усложняет и так непростую логистику ЛС. Поэтому хотелось бы призвать всех участников цепи поставок к стандартизации, обоюдному сотрудничеству друг с другом и активному участию в разрешении существующих на сегодняшний день спорных и неоднозначных вопросов.

---

Источник – журнал GDP REVIEW 4 – V Конференции «Логистика лекарственных средств»