В 2020 году ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering) выпустило документ «Критические утилиты GMP Compliance. Как соответствовать требованиям и быть готовыми это доказать». Данный документ подводит промежуточные итоги и прикладное значение. Уже из названия следует, что крайне важно соблюдать не только GMP, но и уметь доказать это инспектору.
Чистые носители
Чистые носители — это среды, которые прямо или опосредованно соприкасаются с продуктом. Хоть питьевую воду и не принято относить к чистым средам, но она может применяться в производстве фармацевтических субстанций. Кроме того, именно питьевая вода является сырьем для производства фармакопейной воды, а значит ее качество должно контролироваться. Отмечается, что согласно правилам GMP сертификат соответствия для любого сырья никогда не должен приниматься без проверки. Поэтому фармацевтическому предприятию целесообразно периодически проверять соответствие питьевой воды нормативным требованиям. Это включает в себя отбор проб питьевой воды на производстве в одном или нескольких местах. Количество мест и частота отбора проб должны определяться на основе анализа риска. Если вода не соответствует нормам – должна устанавливаться доочистка с системой контроля.
Вода очищенная используется на финишных стадиях производства парентеральных нестерильных препаратов. Она производится из питьевой воды с применением технологий обратного осмоса и/или электродеионизации. Вода для инъекций может применяться там, где есть требования по стерильности и/или апирогенности продукта. Поэтому основным отличием является наличие требования по апирогенности воды для инъекций, и низкое содержание в ней микроорганизмов.
Вода для инъекций, производится как правило, из воды очищенной, но нормативно это закреплено только в Индийской и Китайской фармакопеях. Наиболее распространенным методом получения воды для инъекций является дистилляция, однако с 2017 года широко допущен холодный метод – его нет только в Китайской, бразильской и международной фармакопеях.
Чистые среды
Чистым паром, по определению, является пар, конденсат которого соответствует требованиям к воде для инъекций. Отмечается, что в силу нахождения чистого пара в условиях постоянной стерильности, допускается не контролировать его по микробиологическим показателям, однако требуется контролировать содержание в нем эндотоксинов. Значения сухости, насыщенности и содержания неконденсирующихся газов в чистом паре не является фармакопейными требованиями, однако это определено в стандарте EN 285 и в британском HTM стандарте. Эти параметры иногда требуется контролировать на входе в автоклавы, для чего в проект нужно закладывать специальные экзокинетические узлы.
Сжатый воздух применяется на фармпроизводстве для подачи в камеры стерилизаторов, для компенсации давления при остывании после стерилизации в емкостях и трубопроводах, для передавливания продукта, для продувки и сушки оборудования после мойки, для подачи воздуха в ферментеры.
Сжатый воздух производится, как правило, на безмасляных компрессорах и классифицируется по ISO 8573, по содержанию масел, частиц и влаги. Класс воздуха определяется в каждом конкретном случае, так же как и необходимость установки фильтров и контроля содержания микроорганизмов. Не стоит забывать, что даже если воздух не участвует в процессе и предназначен для подачи на управление, то после отработки он может попасть в чистое классифицируемое помещение.
Технологический газы, такие как кислород, азот, углекислый газ также включены в перечень чистых сред. Они могут применяться, например, для защиты от окисления и в процессе ферментации. Если газы поступают в баллонах, то они должны проверяться столь же тщательно, как и любое другое сырье. Указывается, что в ходе анализа рисков рекомендуется оценить критическое качество газа, места установки и тип фильтров, материал трубопроводов, параметры, подлежащие контролю.
Оценка рисков
Создание любой новой установки или модификация существующей должна начинаться с плана валидации и заканчиваться подробным сводным отчетом о валидации сопровождаемым матрицей прослеживаемости требований.
В ходе инспекции важно предъявить оценку рисков, объем валидации, протоколы квалификации оборудования, доказательство соответствия системы заранее установленным критериям, план отбора проб, наличие СОПов, программы обучения и тренингов.
В рамках контроля изменений необходимо контролировать не только изменения в оборудовании и технологическом процессе, но и изменения в документации, например в СОПах.
Оценка риска должна основываться на научных знаниях и в конечном счете увязываться с защитой пациента. Оценка риска также должна проводиться согласно требованиям соответствующего документа ISPE Baseline® Guide: Volume 7 – Risk-Based Manufacture of Pharmaceutical Products. Дается оценка каждому потенциальному загрязнению.
Подчеркивается важность наличия актуальных чертежей систем. Очень важно представить инспектору как можно более детальную принципиальную схему. Все компоненты на чертежах должны быть идентифицированы и соответствовать актуальной спецификации. В документации должны присутствовать допустимые значения критических параметров. Также должны отображаться соединения с указанием типа уплотнений.
Изометрические схемы должны подтверждать безопасность санации и стерилизации системы.
Электросхемы запрашиваются инспекторами не часто, но это не повод не уделять им внимания. Электросхемы важны для эксплуатации и часто требуются для устранения неисправностей.
Указывается на необходимость проведения расследования каждого отклонения. К отклонениям относятся, как выходы значения параметров из установленных пределов, так и несоответствия по порядку проведения процедур, например пропущенные калибровки, либо ошибочные операции, скажем, неправильная установка уплотнений или шлангов. Необходимо определить, имеет ли отклонение тенденциозность, и помимо немедленных действий предпринять корректирующие и превентивные действия.
Отмечается, что отбор проб является критичным местом при инспекциях. В точках отбора необходимо реализовать принцип репрезентативности: отбор проб должен производиться в тех же условиях, в которых среда подается на производство. Много нюансов возникает при использовании шлангов, и в приложении к документу описаны конкретные эпизоды, имевшие место при инспектировании. Необходимо понимать разницу между точкой отбора, и точкой присоединения к процессу, и зона между этими точками зачастую выпадает из внимания и генерирует много рисков.
Также в документе уделено внимание новым экспресс-методам микробиологического анализа, при этом указывается на сложность валидации этих методов, в качестве полноценного микробиологического контроля, что и подтверждается фармрынком, который стоит на консервативных позициях.
Раздел эксплуатации начинается с вопроса целостности данных. Необходимость соответствия GAMP 5, 21 CFR Part 11 и применение компьютерной валидации в настоящее время является трендом. Необходима система разграничения доступа и отслеживание всех действий с системами автоматизации, при этом права администратора должны быть доступны строго ограниченному кругу пользователей. Предприятие должно иметь политику хранения данных. Ожидается и дальнейший рост требований, и поэтому следует ожидать полного отказа от хранения данных на бумаге. Данные по чистым средам рекомендуется хранить 10-30 лет. Аудит системы хранения данных следует проводить раз в 1-3 года.
В качестве эпиграфа к разделу, посвященному санации помещена цитата из Канадского GMP – «эксплуатируйте систему так, чтобы избежать контаминации». Я бы пошел дальше и добавил – проектируйте и стройте систему так, чтобы избежать контаминации. Если система нуждается в регулярной санации – это плохая система. Хорошая система распределения фармакопейной воды должна обладать свойством самоочищения. Но в любом случае, возможность санации должна быть предусмотрена, как восстановительная мера. И необходимо предоставить инспекции доказательство эффективности процедуры санации, например записи с температурных датчиков в процессе стерилизации. Если в системе образуется биопленка, необходимо не только ее удалить, но и разобраться с причинами ее образования.
Техническое обслуживание должно проводиться согласно утвержденному плану, в установленные сроки, и должным образом документироваться. Должен создаваться склад запчастей и определена процедура определения необходимости замены.
Система обучения подразумевает наличие должностных инструкций, создание учебного плана, проведение и документирование обучения, периодическая актуализация программы и системы обучения для обеспечения его эффективности.
