Правила GMP ЕАЭС являются адаптированным переводом GMP Европейского Союза (ЕС). В ЕС проект новой версии Приложения 15 GMP был опубликован в феврале 2014 года и вступил в действие с 1 октября 2015 года. Версия правил GMP ЕАЭС, которая была введена в действие решением Совета ЕЭК № 77 от 03 ноября 2016 года, тем не менее содержала предыдущую редакцию Приложения 15 GMP. Обновленная версия указанного приложения вступила в действие в ЕАЭС только 14 июня 2021 года по Решению Совета ЕЭК № 65. Ниже представлен беглый анализ изменений текущей и предыдущей версии Приложения 15 GMP.
Александр Александров, Виалек
Принцип
По сравнению с предыдущей версией в этом разделе добавлены акценты, в отношении того, что:
- любые запланированные изменения, которые могут повлиять на качество продукции, необходимо оформлять документально и оценивать их влияние на валидационный статус или на одобренную стратегию контроля
- компьютеризированные системы подлежат валидации в соответствии с требованиями, приведенными в приложении 11 GMP
- дополнительно заявлено, что во внимание следует принимать указания, включенные в Часть 3 GMP
В отличие от европейской редакции из текста евразийского приложения 15 GMP исключены ссылки на руководящие указания ICH Q8 и Q11, содержащие принципы фармацевтической разработки лекарственных препаратов и активных фармацевтических субстанций (АФС).
Общие положения
В новом Приложении 15 GMP заявлено что его положения могут использоваться в качестве дополнительного руководства по квалификации и валидации при производстве АФС без введения каких-либо дополнительных требований к Части 2 GMP.
Отдельно отмечено, что решения о масштабах валидации и квалификации должны основываться на обоснованном и документированном анализе рисков для качества.
Новым можно считать следующие два заявления:
- ретроспективная валидация теперь не является приемлемым подходом;
- данные по квалификации и валидации, которые были получены из внешних источников, могут использоваться только при условии, что такой подход оправдан и есть уверенность в том, что на протяжении всего процесса сбора данных выполнялись все необходимые контрольные мероприятия.
В евразийской версии Приложения 15 последнее требование дополнено необходимостью включения письменного обоснования такой возможности в мастер-файл производственной площадки и регистрационном досье на лекарственный препарат.
Организация и планирование квалификации и валидации
Первая глава, которая ранее называлась «Планирование валидации», теперь называется «Организация и планирование квалификации и валидации».
Заявлено, что при планировании необходимо учитывать жизненный цикл объектов, оборудования, инженерных сетей, процессов и продукции. Отдельно подчеркивается, что персонал, который вовлекается в проведение квалификации и валидации, должен быть надлежащим образом обучен и соблюдать утвержденные процедуры. Ответственность и подчиненность вовлеченных специалистов должна определяться фармацевтической системой качества. Также впервые указано, что выполнение квалификации и валидации может быть возложено на Отдел обеспечения качества и Отдел контроля качества.
Требования в отношении валидационного мастер-плана особо не изменились, тем не менее:
- добавилось упоминание квалификации при перечислении необходимого содержимого;
- к организационной структуре добавлена необходимость описывать роли (ответственность);
- теперь ВМП необходимо дополнить описанием системы управления отклонениями, указаниями по разработке критериев приемлемости, применения принципов управления рисками для качества и выбранной стратегии квалификации и валидации, включая повторную квалификацию;
- удалено требование, что ВМП должен быть кратким, четким и лаконичным.
Дополнительно заявлена необходимость придерживаться принципов целостности всех получаемых данных.
Документация
Глава по документации значительно расширена по сравнению с предыдущей версией. Теперь она начинается с важного уточнения, что «правила надлежащего документирования являются важными для поддержания высокого уровня управления знаниями на протяжении всего жизненного цикла продукции». Заявлено, что все документы по квалификации и валидации должны одобряться и утверждаться лицами, наделенными полномочиями, которые отражены в фармацевтической системе качества. Также заявлена необходимость подтверждения пригодности и соответствия внутренним процедурам валидационной документации, предоставляемой третьей стороной (поставщиками валидационных услуг). Заявлена возможность дополнять валидационные протоколы, полученные от поставщиков валидационных услуг необходимой документацией и протоколами испытаний до начала испытаний.
В новой версии прямо заявляется возможность объединения пакета квалификационной документации по IQ/OQ. В сложных проектах теперь необходимо четко устанавливать взаимосвязь между разными документами.
Теперь любые результаты, не удовлетворяющие принятым критериям приемлемости, также как и значительные изменения в утвержденном протоколе валидации в процессе его исполнения (например, относящиеся к критериям приемлемости, параметрам функционирования и т. п.) должны документально оформляться как отклонения, расследоваться и/или научно обосновываться, а их последствия должны отражаться в отчете по валидации.
Требования к отчету не изменились, только теперь не требуются перекрестные ссылки на протокол, а полученные результаты необходимо сопоставлять с критериями приемлемости.
Новая версия приложения 15 GMP демонстрирует гибкость в отношении документального оформления перехода на следующий этап квалификации и валидации. Предыдущая формулировка «После успешного завершения квалификации необходимо оформить официальное письменное разрешение для перехода к следующему этапу квалификации и валидации» заменена на «Переход к последующему этапу квалификации и валидации должен подтверждаться со стороны ответственного персонала (либо на этапе утверждения отчета по валидации, либо в форме отдельного обобщающего документа)».
Совершенно новой является возможность условного одобрения перехода к следующему этапу квалификации и валидации, когда имеется документально оформленная оценка, подтверждающая отсутствие влияния отклонений на последующие действия по квалификации и валидации. Однако условное одобрение потребует дополнительных мероприятий.
Квалификация
Новая версия приложения 15 GMP устанавливает, что начальным этапом квалификации теперь является составление спецификации требований пользователя (заказчика) и/или функциональной спецификации. Квалификация проектного решения (DQ) теперь считается вторым этапом квалификации, на котором помимо прочего требуется подтверждение соответствия URS.
Также теперь заявлено, что квалификация должна учитывать все этапы – от разработки URS до завершения использования инженерного объекта. Последний акцент уже приводит к тому, что инспекторы авторитетных уполномоченных органов начинают требовать т.н. «завершающую» квалификацию на этапе вывода инженерного объекта из эксплуатации.
Введены дополнительные положения о целесообразности проведения приемочных испытаний на заводе-производителе (FAT) и на предприятии, на котором будет эксплуатироваться инженерный объект (SAT). При этом появляется возможность проводить проверку (оценку) документации и отдельные испытания на этапе FAT без необходимости их повтора на IQ/OQ, если это обосновано и может быть применено на практике, при условии подтверждения заказчиком в ходе FAT/SAT отсутствия влияния таких испытаний на функциональность оборудования после его транспортировки и установки. Очень полезное уточнение.
Требования к проведению IQ остались почти без изменений. Единственное, теперь более явно требуется проверка правильности монтажа на соответствие требованиям заказчика.
Для OQ введено уточнение, что в зависимости от степени сложности оборудования она может объединяться с IQ, в так называемую IOQ. Исключено требование о том, что только после успешного завершения OQ может проводиться приемка помещений, систем и оборудования. Также исключено требование о необходимости пересмотра на этом этапе положений о калибровке средств измерений.
В отношении PQ теперь явно упоминается, что в некоторых случаях ее можно комбинировать не только с OQ, но и с валидацией процесса (PV). Несколько расширено описание стадии PQ, которая теперь должна выполняться в обычных условиях производства при наихудшем размере серии с обоснованной частотой отбора образцов.
В евразийской версии уточнено, что такое обоснование отбора образцов должно основываться на статистическом анализе рисков (хотя такого анализа не бывает – прим. автора).
Подраздел о квалификации уже используемых (унаследованных) технических средств, помещений и оборудования полностью исключен.
Дополнительно в текст приложения 15 GMP введен отдельный раздел (9-й) о квалификации инженерных систем. В разделе заявлено, что качество пара, воды, воздуха, других газов и т. п. должно подтверждаться в ходе квалификации. Длительность и объем квалификации должны отражать любые сезонные изменения (если они оказывают влияние), а также учитывать предполагаемое назначение инженерной системы. Дополнительно потребуется анализ рисков для качества для разработки программы предотвращения возникновения отказов в работе оборудования в случае потенциального прямого и косвенного контакта с продукцией.
Повторная квалификация
В приложение 15 GMP добавлен раздел о повторной квалификации устанавливающий, что с установленной периодичностью необходимо проводить оценку оборудования, помещений, инженерных и других систем для подтверждения того, что они остаются в контролируемом (валидном) состоянии.
В евразийскую версию приложения 15 GMP дополнительно включено уточнение, что РЕЗУЛЬТАТЫ такой оценки должны быть включены в мастер-файл производственной площадки, что само по себе немного странно, учитывая статус мастер-файла и имеющееся требование пункта 1.10 Части 1 GMP о включении таких результатов в годовые обзоры качества.
Теперь дополнительно необходимо оценивать вероятность незначительных изменений (в состоянии, в функционировании, в надежности и т.п.) с течением времени. Если предполагается необходимость плановой повторной квалификации, ее частота (периодичность) должна быть установлена и определены критерии оценки.
Данный раздел, по сути, заменяет раздел «VIII. Повторная валидация» в предыдущей версии документа, однако из него исключено требование оформлять отдельный отчет, свидетельствующий о том, что помещения, системы и оборудование соответствуют установленным требованиям.
Валидация процессов
Теперь существует три подхода к валидации процессов – традиционная валидация, непрерывная верификация и гибридный подход. Первый подход – это традиционный «прогон» трех валидационных серий. Второй – инновационный подход, основанный на результатах улучшенной фармацевтической разработки по концепции Quality by Design (QbD). Третий – их возможная комбинация. Необходимо обеспечить надежность и воспроизводимость процесса независимо от выбранного подхода. Вот только если с первым и вторым подходами все более-менее понятно, третий – черная дыра, марианская впадина.
Уточнены условия для проведения сопутствующей валидации, а именно положительное соотношение польза-риск для лекарственного препарата. Приложение более демократично к размеру валидационных серий. В новой версии заявляется, что допускается обоснование использования для валидации серий, по объему отличающихся от коммерческого размера. Также заявлена возможность коммерческой реализации валидационных серий.
К недостаткам можно отнести и то, что изменение стратегии валидации, связанной с переходом от традиционной валидации к непрерывной верификации возможно с повышением уровня знаний и понимания процесса.
Явно удачный ход нового приложения в том, что теперь для валидации процесса производства новой продукции или продукции, для которой осуществляется трансфер с одной производственной площадки на другую или внутри одной площадки, допускается возможность сокращения количества валидационных серий с помощью метода группирования по крайним вариантам (т.н. брекитинг). Это возможно, если доступны специальные знания о процессе производства и/или сведения о продукции, включающие данные о предыдущей валидации
Уже по сложившейся традиции, евразийская версия приложения 15 GMP уточняет, что такой подход допустим только если предоставлено письменное обоснование такой возможности в мастер-файле производственной площадки и регистрационном досье лекарственного препарата.
Также евразийская версия включает дополнение, которое отсутствует в оригинальной версии ЕС следующего содержания: «Такой подход может быть применен для диапазона дозировок лекарственного средства в случае, если дозировки идентичны или весьма близки друг другу по составу (например, для линейки таблеток с различной массой, определяемой усилием прессования, полученных с использованием схожего исходного гранулята, или линейки капсул, полученных методом наполнения оболочек капсул разного размера различным объемом одного состава). Подход выбора крайних вариантов (брекетинг) также может быть применен для различных размеров упаковки или различных объемов наполнения одного и того же контейнера». По факту данное уточнение дублирует текст своего же предыдущего пункта.
Еще одним нововведением приложения 15 GMP является то, что после валидации предполагается проведение продолжающейся верификации. По факту это вместо периодической повторной валидации, упоминание которой полностью исключено из приложения. Степень и частота продолжающейся верификации должна периодически пересматриваться и изменяться с учетом текущего понимания процесса. Дополнительно заявлена возможность использования статистических инструментов для подтверждения любых выводов относительно изменчивости и возможностей процесса. Предполагается, что результаты продолжающейся верификации могут включаться в годовые обзоры качества.
Другие изменения, относящиеся к валидации процесса, требуют отдельного структурированного обзора.
Верификация процесса транспортирования
В новом для приложения 15 GMP разделе заявляется, что транспортировка лекарственных препаратов, исследуемых препаратов, нефасованной продукции и образцов должно осуществляться в условиях, определенных в материалах регистрационного досье или иных условиях, параметры которых обоснованы производителем.
Исходя из теста, положения данного раздела относятся в том числе и к образцам, подлежащим контролю в территориально удаленных или сторонних лабораториях.
В явном виде упоминается, что верификация транспортировки может оказаться сложной задачей из-за большого количества переменных факторов. Однако маршруты транспортировки должны быть четко определены. Заявлено, что в ходе верификации необходимо учитывать сезонные изменения, другие изменяющиеся факторы и вероятные негативные события. Для оценки их влияния теперь требуется анализ рисков для качества.
Дополнительно вводится обязательное требование в отношении непрерывного мониторинга параметров внешней среды, воздействию которых может подвергаться продукция.
Валидация процесса упаковки
В новом разделе заявлено, что изменение параметров работы упаковочного оборудования может значительно влиять на свойства и целостность упаковки, поэтому оборудование, используемое для первичной и вторичной упаковки готовой и нефасованной продукции, должно квалифицироваться на минимальных и максимальных скоростях с учетом факторов, которые могут оказать влияние на процесс упаковки.
Валидация аналитических методик
В новом разделе заявлено, что все методики испытаний, используемые для квалификации, валидации или очистки, должны быть валидированы в отношении пределов обнаружения и количественного определения (при необходимости).
В евразийской версии (по отношению к европейской) объем методик, используемых для контроля качества очистки сужен до методик, используемых при валидации очистки. Чаще всего это одни и те же методики, но бывают и различия.
Требования к валидации распространяется в том числе и на методики микробиологического контроля для подтверждения отсутствия антимикробного действия продукции, моющих и/или дезинфицирующих веществ.
Валидация очистки
Положения, связанные с валидацией очистки полностью обновлены в новой версии приложения 15 GMP. Сейчас этот раздел в два раза больше.
В результате валидации должно быть собрано достаточное количество данных для подтверждения чистоты оборудования и систем. При выборе сценария валидации необходимо учитывать уровень автоматизации процесса очистки. Для ручной очистки потребуется периодическая повторная валидация. Если по какой-то причине это невозможно, потребуется использование выделенной инфраструктуры и/или конкретные меры предупреждения перекрестного загрязнения.
Теперь для валидации очистки напрямую заявлена возможность группировки (выборки) однотипного оборудования, если она оправдана. Заявлено, что для валидации очистки необходимо использовать условия «наихудшего случая». Это хорошо, так как легализует подход, который давно применяется фармацевтическими производителями.
Новое заявление о том, что количество циклов валидации очистки должно основываться на анализе рисков для качества уже само по себе очень интересно. Получается, из приложения исключено упоминание о достаточности трех последовательных циклов очистки.
В то же время, в новой версии несколько размыта возможность использования моделирующих веществ. В предыдущей версии было заявлено что они допускаются в виде исключения, если удаляемые вещества являются токсичными или опасными.
В тексте приложения признано, что для завершения валидации очистки может потребоваться некоторое время, а для некоторой продукции, например, для исследуемых лекарственных препаратов, может потребоваться валидация с верификацией после каждой серии. И, собственно, именно в результате такой верификации может быть получен объем данных, позволяющий подтвердить чистоту оборудования и возможность его дальнейшего использования.
Наиболее серьезным нововведением в методологию валидации очистки можно считать концепцию расчета PDE. Это нововведение было ожидаемым, но пока вызывает неопределенность и неуверенность у многих специалистов по валидации.
Заявлено, что предельные значения переноса остатков продукции должны основываться на токсикологической оценке продукции, проводимой в соответствии с Руководством по установлению допустимых пределов воздействия на здоровье в целях идентификации рисков при производстве лекарственных средств на общих производственных (технологических) линиях, утвержденным Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 14 января 2020 г. № 1. Обоснование выбранных предельных значений должно документально оформляться в рамках оценки рисков с указанием ссылок на используемые источники данных. Критерии приемлемости должны также учитывать возможный кумулятивный эффект при использовании нескольких единиц оборудования в технологической схеме процесса. Это в полной мере относится и к используемым моющим и дезинфицирующим средствам. Хотя в приложении из токсикологической оценки исключены терапевтические макромолекулы и пептиды.
Отдельно отмечена необходимость анализа риски микробиологического загрязнения и загрязнения эндотоксинами. Теперь потребуется устанавливать максимальную длительность производственной кампании по времени или в сериях.
При использовании автоматического процесса очистки теперь необходимо валидировать рабочий диапазон параметров инженерных систем и оборудования, используемого для очистки.
Заявляется, что визуальная проверка чистоты более не считается приемлемой в качестве единственного критерия приемлемости. Новой можно считать возможность определения общего органического углерода или электропроводности вместо определения остатков загрязняющих веществ.
В новой версии приложения детализированы способы отбора проб. Заявлено, что требуются доказательства того, что материалы и методы отбора проб не оказывают влияния на получаемые результаты. Дополнительно необходимо продемонстрировать возможность извлечения веществ со всех материалов оборудования, контактирующего с продукцией, при использовании всех предусмотренных методов отбора проб.
Контроль изменений
Положения по контролю изменений теперь крепко связаны с регуляторными аспектами, управлением знаниями и управлением рисками для качества. Требование к контролю их эффективности впервые заявлено в приложении, однако его нельзя назвать новым, с учетом положений пункта 1.4 Части 1 GMP. Да и термин «управление изменениями» был бы более подходящим для данного приложения.
Евразийская версия приложения 15 GMP сужает применение данного раздела только до процессов производства.
Определения (Глоссарий)
Приложение дополнено новыми терминами из руководящих указаний ICH Q8, Q9 и Q10. Из существующих, изменения коснулись только определения PQ. Теперь в нем не упоминается совместное использование оборудования и систем.
Также удивительно, что определение термина «валидация» осталось без изменений с учетом введения жизненного цикла валидации и разных подходов к валидации, включая непрерывную и продолжающуюся верификацию.
В евразийской версии приложения 15 GMP (по сравнению с европейской) исключены определения терминов «валидация процесса», «воплощение продукта» (ICH Q10), «жизненный цикл», «квалификация проектного решения (DQ)», «квалификация монтажа (IQ)», «квалификация функционирования (OQ)», квалификация эксплуатационных характеристик (PQ)», «контролируемое состояние» (ICH Q10), «пространство проектных параметров» (ICH Q8), «стратегия контроля» (ICH Q10), «управление знаниями» (ICH Q10), «управление рисками для качества» (ICH Q9). И, если исключение терминов из ICH Q9 и Q10 еще можно как-то обосновать, то исключение базовых для приложения 15 GMP терминов объяснить сложно. Хотя, определение термина «Design Space» введено в правила GMP (раздел 5 главы 3 части 3 GMP) тем же решением, что и новая версия приложения 15 GMP ЕАЭС (решение Совета ЕЭК от 14 июня 2021 года № 65).
Заключение
Новая версия Приложения 15 GMP намного шире своей предыдущей версии, в ней большое количество изменений и добавлены новые разделы:
- верификация транспорта,
- валидация упаковки,
- квалификация инженерных систем и
- валидация аналитических методов.
Сказать, что все они новые нельзя, так как часть из них – это скорее легализация ранее предъявляемых неофициальных требований и/или того, что предприятия отрасли давно уже выполняют, в частности в отношении URS, валидации упаковки, валидации очистки, анализа рисков для качества и т.п. Это скорее адаптация к реальности.
Дополнительно расширены требования по валидации процессов и валидации очистки. Квалификация инженерных систем теперь официально является частью мероприятий по квалификации.
Включение URS, FS, FAT, SAT делает квалификацию более обширной. FAT и SAT – это элементы надлежащей инженерной практики (GEP), однако связь с GEP не отражена в тексте. Возможно это связано с рекомендательным характером GEP. Во только остается вопрос насколько теперь применимы другие положения GEP? Ожидать ли их включения в другие разделы GMP в будущем? Новые понятия FAT, SAT и FS не представлены в глоссарии, их официальные определения отсутствуют, что может привести к различным ожиданиям инспекторов и представителей проверяемых предприятий.
Большой плюс в том, что сторонние услуги по валидации теперь официально признаны в тексте приложения.
В новом приложении яркий оттенок получает управление отклонениями. С одной стороны все они теперь требуют документального оформления, с другой – допускается переход к следующему этапу квалификации или валидации, если будет доказано отсутствие их влияния на результаты испытаний.
Новые требования исключают возможность ретроспективной валидации. Потеря небольшая, учитывая маловероятный сценарий соблюдения заявленных ранее условий для ее проведения, а также введение требований о продолжающейся верификации. Также отменена необходимость проведения рутинной (периодической, плановой) повторной валидации, за исключением процессов ручной очистки.
Если сравнить новый текст Приложения 15 GMP ЕС, ЕАЭС с требованиями к валидации, принятыми в США, то в руководстве FDA применяется более целостный подход к жизненному циклу валидации и больше внимания уделено влиянию статистических методов на обработку результатов испытаний.
Новый текст приложения 15 GMP нельзя назвать совершенным. В нем остались некоторые проблемы – в чем-то мелкие, где-то достаточно опасные. Например, включение в приложение 15 GMP ЕС, ЕАЭС требований о валидации процесса транспортировки логичнее было бы отнести к правилам GDP. В отношении валидации методик удивляет отсутствие ссылки на руководящие указания ICH Q2(R1), содержащие детальную методологию. В то же время отсутствуют ссылки на валидацию процессов стерилизации и имитации на питательных средах, ионизирующего излучения, описанных в Приложениях 1 и 12 GMP. Еще есть вопрос как будут применяться положения Приложения 15 GMP для производителей АФС. Не думаю, что уполномоченные органы обратят внимание на ФАКУЛЬТАТИВНОСТЬ его применения без введения дополнительных требований в Части 2 GMP.
Еще более непонятна логика ЕЭК по изменению оригинального текста приложения 15 GMP. Например, в версии ЕАЭС исключены ссылки на руководящие указания ICH Q8 и Q11 по фармацевтической разработке, хотя даже по глоссарию отчетливо видно их влияние на текст приложения. Не говоря уже о том, что новые требования к валидации процессов полностью основаны на положениях, включенных в ICHQ8 и Q11. Также дополнительные (по отношению к европейским) требования в версии ЕАЭС не соотнесены с требованиями к досье производственной площадки, структура и содержимое которого четко заявлены в Части 3 GMP.
Дополнительно, в предыдущих русскоязычных версиях РФ и Беларуси термин «verification» переводился как подтверждение и/или как проверка. В новой версии приложения 15 ЕАЭС чаще используется термин «верификация», который в отдельных случаях может вызывать путаницу у специалистов, особенно в контексте непрерывной и продолжающейся верификации.
Беглый анализ не позволяет разобраться во всех хитросплетениях новой версии приложения 15 GMP. Для погружения – требуется детальное изучение каждого раздела. Этим займемся немного позже.
— ПРОДОЛЖЕНИЕ СЛЕДУЕТ —
Больше информации на Telegram-канале СЛУЖБА КАЧЕСТВА
Обсуждения, дискуссии вопросы-ответы в чате специалистов по качеству
