Ключевые GMP-элементы производства лекарственных средств по контракту

Производство по контракту – это вид производства, при котором заказчик поручает исполнителю — «производителю, работающему по контракту» (Contract Manufacturing Organisation, CMO), изготовление продукции на его мощностях. Оно может включать в себя как выполнение отдельных стадий производства и контроля качества, так и выполнение полного цикла изготовления продукции. Производство по контракту существует в разных отраслях, в том числе в фармацевтической промышленности. В этой статье мы рассмотрим ключевые элементы производства лекарственных средств по контракту, связанные с требованиями Правил надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice, GMP). 

CMO/CDMO в фармацевтической промышленности

Во введении к отчету аналитической компании PwC «Current trends and strategic options in the pharma CDMO market» говорится о том, что организации, занимающиеся производством и разработками по контракту (Contract Development and Manufacturing Organisations, CDMOs), за последние десятилетия зарекомендовали себя как жизнеспособные альтернативы собственным подразделениям фармацевтических компаний по разработкам и производству. Растущая тенденция к аутсорсингу в фармацевтической промышленности демонстрирует успех этой бизнес-модели, поскольку CDMOs все чаще становятся неотъемлемой частью производственно-сбытовых цепочек фармацевтических компаний. Cильное развитие рынка CDMOs можно объяснить не только растущей общей потребностью в лекарственных средствах из-за роста населения мира, лучшего страхового покрытия в развивающихся странах и стареющего общества в промышленно развитых странах; это также является результатом большей готовности к аутсорсингу среди многих фармацевтических компаний, которые все чаще используют аутсорсинговые услуги как средство для сокращения времени выхода на рынок, снижения затрат, уменьшения сложности и перераспределения внутренних ресурсов [1].

По оценкам компании Grand View Research, ожидается, что глобальный рынок контрактного производства лекарственных средств и контрактных исследований будет расти с совокупным среднегодовым темпом роста (CAGR) 7,6% с 2017 по 2025 год, и он достигнет 238,3 миллиарда долларов США к 2025 году [2].

К производству лекарственных средств по контракту применимы требования GMP. Любая деятельность, на которую распространяются эти требования, переданная другой организации на аутсорсинг, должна быть надлежащим образом определена, согласована и проконтролирована во избежание разночтений, способных привести к неудовлетворительному качеству продукции или выполняемых работ.

Правила GMP ЕАЭС и рекомендации ICH

Правила GMP Евразийского экономического союза (Правила GMP ЕАЭС) были утверждены Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 года № 77. Эти Правила вступили в силу в 2017 году, за исключением положений, касающихся требований к производству ветеринарных лекарственных средств, которые вступили в силу в 2021 году [3].

Основные требования и рекомендации, применимые к производителям, работающим по контракту, изложены в Главе 7 и в Частях ІІ и III этих Правил.

Часть ІІ Правил GMP ЕАЭС была сформирована на основе руководства, разработанного ICH и изданного как Руководство ICH Q7A для активных фармацевтических ингредиентов (АФИ). Эта часть распространяется на лекарственные средства как для медицинского применения, так и на ветеринарные лекарственные средства.

Связанные с GMP документы, в которых разъясняются требования уполномоченных органов, содержатся в Части ІІІ Правил GMP ЕАЭС. В нее входит документ, гармонизированный с Руководством ICH Q10, в котором описана единая всесторонняя модель эффективной фармацевтической системы качества (ФСК). Эта модель основывается на концепции качества ISO, включает соответствующие положения GMP и дополняет Руководства ICH Q8 и ICH Q9.

ICH Q7

«Руководство по надлежащей производственной практике для активных фармацевтических ингредиентов» (ICH Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients) содержит рекомендации по надлежащей производственной практике при производстве АФИ с соответствующей системой управления качеством [4].

Согласно пунктам 16.10 — 16.16 Раздела 16 «Производители, работающие по контракту (включая лаборатории)» (Contract Manufacturers (including Laboratories)) этого Руководства:

• Все производители, работающие по контракту (включая лаборатории), должны соблюдать требования GMP, определенные в этом Руководстве. Следует уделить особое внимание предотвращению перекрестной контаминации и обеспечению прослеживаемости. В контексте Руководства, производство по контракту — это деятельность, переданная на аутсорсинг. Термин «Деятельность, переданная на аутсорсинг», как он определен и описан в глоссарии к Руководству, соответствует описанию «производителя, работающего по контракту». Руководство определяет «производство» как «все операции, связанные с приемкой материалов, технологическим процессом, упаковкой, переупаковкой, маркировкой, перемаркировкой, выпуском, хранением и дистрибьюцией АФИ, и соответствующие меры контроля». «Соответствующие меры контроля» включают любые действия или услуги, необходимые для поддержки технологического процесса (например, техническое обслуживание, калибровка и т. д.). Руководство применяется к любой деятельности, выполняемой оригинальным производителем или компанией, которая выполняет деятельность от имени оригинального производителя [5].
• Заказчик должен оценивать производителей, работающих по контракту (включая лаборатории), с целью оценки соответствия требованиям GMP конкретных операций, выполняемых на площадках производителя, работающего по контракту.
• Должен быть письменный и утвержденный контракт или официальное соглашение между заказчиком и исполнителем, в котором подробно определены обязанности в отношении соблюдения требований GMP, включая мероприятия каждой из сторон в отношении качества. Ожидается, что у производителей, работающих по контракту, есть независимое подразделение качества, которое имеет обязанности по качеству в отношении всех выполняемых работ. Учитывая потенциальную сложность договоренностей об аутсорсинге, связанном с производством по контракту, обязанности в отношении GMP должны быть четко определены между обеими сторонами и подробно описаны в письменном соглашении. Однако нельзя делегировать полную ответственность за качество АФИ [5].
• Контракт должен позволять заказчику проводить аудит объектов исполнителя на соответствие требованиям GMP.
• Если разрешено выполнение работ по субподряду, то исполнитель не должен передавать третьей стороне какие-либо доверенные ему по контракту работы без предварительной оценки и утверждения соглашений заказчиком. Упоминаемое выполнение работ по субподряду относится к исполнителю, который далее передает определенную деятельность для выполнения другой стороне (третьей стороне). Это должно происходить только в том случае, когда письменный и утвержденный контракт разрешает такую конкретную работу по субподряду. Даже если работы по субподряду разрешены, первоначальный заказчик должен согласовать конкретную работу по субподряду до того, как она начнется [5].
• Производственные и лабораторные записи следует хранить на площадке, на которой выполняются работы, и они должны быть легкодоступными.
• Не допускается внесение изменений в процесс, оборудование, методики испытаний, спецификации или другие относящиеся к контракту требования, без уведомления заказчика и утверждения им изменений.

ICH Q9

Цель Руководства «Управление рисками для качества» (ICH Q9 Quality Risk Management) — предложить системный подход к управлению рисками для качества. В Приложении II к этому Руководству представлены примеры ситуаций, когда применение процесса управления рисками для качества может обеспечить информацией, которая может быть использована для различных фармацевтических операций [6].

В разделе ІІ.5 «Управление рисками для качества как часть управления материалами» (Quality Risk Management as Part of Materials Management), приведены следующие примеры использования управления рисками для качества для обеспечения всесторонней оценки поставщиков и производителей, работающих по контракту: проведение аудита, соглашения по качеству с поставщиками.

ICH Q10

Руководство «Фармацевтическая система качества» (ICH Q10 Pharmaceutical Quality System) представляет собой модель ФСК, которая может применяться на всех стадиях жизненного цикла продукта [7].

Термин «Деятельность, переданная на аутсорсинг», определен и описан в глоссарии к этому Руководству как деятельность, выполняемая исполнителем по письменному соглашению с заказчиком.

Согласно Разделу 2.7 «Управление деятельностью, переданной на аутсорсинг, и закупаемыми материалами» (Management of Outsourced Activities and Purchased Materials), ФСК, включая описанную в этом разделе ответственность руководства, распространяется на контроль и проверку какой-либо деятельности, переданной на аутсорсинг, и качество закупаемых материалов. Фармацевтическая компания наиболее ответственна за подтверждение процессов, которые обеспечивают контроль деятельности, переданной на аутсорсинг, и качество закупаемых материалов. Такие процессы должны содержать управление рисками по качеству, и включать:

• Оценку пригодности и компетентности другой стороны для выполнения работ или обеспечения материалами с использованием определенной цепи поставок, до передачи операций на аутсорсинг или до выбора поставщиков материалов (например, аудиты, оценка материалов, квалификация).
• Определение ответственности и процессов обмена информацией для связанных с качеством действий вовлеченных сторон. В отношении деятельности, переданной на аутсорсинг, это должно быть включено в письменное соглашение между заказчиком и исполнителем.
• Мониторинг и обзор деятельности исполнителя или качества материалов от поставщика, а также определение и реализация любых необходимых улучшений.
• Мониторинг поступающего сырья и материалов для подтверждения того, что они поступают из утвержденных источников с использованием согласованной цепи поставок.

Контракты и соглашения по качеству

В соответствии с требованиями Главы 7 Правил GMP ЕАЭС, между заказчиком и исполнителем должен быть составлен контракт, в котором следует определить их взаимные обязательства и процедуры передачи информации, связанные с деятельностью, передаваемой на аутсорсинг. Технические аспекты контракта должны составляться компетентными лицами, имеющими соответствующие знания, связанные с деятельностью, передаваемой на аутсорсинг, и настоящими Правилами. Все соглашения о деятельности, передаваемой на аутсорсинг, должны соответствовать действующему законодательству, регистрационному досье на лекарственный препарат и быть согласованы обеими сторонами.

О том, как стороны, участвующие в производстве лекарственных средств по контракту, могут использовать соглашения по качеству, подробно написано в документе FDA «Производство лекарственных средств по контракту: Руководство по соглашениям по качеству для промышленности» (Contract Manufacturing Arrangements for Drugs: Quality Agreements Guidance for Industry) [8].

Производители, работающие по контракту, выполняют различные производственные операции и виды деятельности, включая, но не ограничиваясь:

• Формуляция
• Наполнение и финишные операции
• Химический синтез
• Культивирование клеток и ферментация, в том числе для биологических продуктов
• Аналитическое тестирование и другие лабораторные услуги
• Упаковка и маркировка
• Стерилизация или финишная стерилизация.

Соглашение по качеству — это всеобъемлющее письменное соглашение между сторонами, участвующими в производстве лекарственных средств по контракту, которое определяет и устанавливает производственную деятельность каждой стороны с точки зрения того, как каждая из сторон будет соблюдать требования действующей GMP. Как правило, в соглашении по качеству следует четко указать, какая сторона — заказчик или исполнитель, или обе стороны — выполняет определенные действия, связанные с действующей GMP. Представители подразделения качества каждой стороны и другие заинтересованные стороны должны активно участвовать в разработке соглашений по качеству.

Соглашения по качеству не должны охватывать общие условия ведения бизнеса, такие как конфиденциальность, вопросы ценообразования или стоимости, сроки поставок или ограничения, касающиеся ответственности или убытков. FDA рекомендует, чтобы соглашения по качеству были отдельными документами или, по крайней мере, отделялись от коммерческих контрактов, таких как генеральные соглашения об услугах или соглашения о поставках. Соглашения по качеству могут рассматриваться во время инспекций.

Хорошо составленное соглашение по качеству должно быть написано понятным языком. Оно должно определять ключевые производственные роли и обязанности, устанавливать ожидания по коммуникациям, предоставлять ключевые контакты обеих сторон. В нем должно быть указано, какие продукты и/или услуги заказчик доверяет исполнителю, и кто имеет окончательное разрешение на различные виды деятельности. Большинство соглашений по качеству содержат следующие разделы:

• Цель/сфера действия — для того, чтобы охватить характер предоставляемых услуг производства по контракту.
• Определения — для обеспечения того, что заказчик и исполнитель согласовали точное значение терминов в соглашении по качеству.
• Разрешение разногласий — для того, чтобы объяснить, как стороны будут разрешать разногласия по вопросам качества продукции или другим проблемам.
• Производственная деятельность — для документирования связанных с качеством действий и других действий, связанных с производственными процессами, а также контроля изменений в производственных процессах.
• Жизненный цикл и изменения в соглашении по качеству.

Заказчик может рассмотреть возможность включения установленных процессов и процедур исполнителя в качестве части соглашения по качеству (например, путем включения определенных стандартных операционных процедур посредством ссылок). Это может снизить риск неправильного толкования или ошибки во время производства. В соглашении по качеству должно быть разъяснено, как исполнитель будет сообщать заказчику об отклонениях в производстве, а также как отклонения будут расследоваться, документироваться и решаться в соответствии с действующей GMP. В соглашениях по качеству должно быть указано, что производственные услуги, предоставляемые производителями, работающими по контракту (включая лаборатории), будут соответствовать требованиям действующей GMP.

С точки зрения действующей GMP, производственная деятельность является наиболее важным элементом соглашения по качеству. Наиболее критичными составляющими являются контроль качества и изменений.

• Производственная деятельность

В соглашениях по качеству могут быть задокументированы роли и производственная деятельность каждой стороны в различных форматах — диаграммах, матрицах, описаниях или их комбинации.

— деятельность подразделения качества

Это раздел соглашения по качеству, в котором рассматривается деятельность подразделения качества каждой стороны. Он должен подробно определять, как стороны будут работать вместе, чтобы гарантировать, что продукция производится в соответствии действующей GMP. Следует обратить внимание на то, что возложение обязанностей по контролю качества или другой деятельности на заказчика или исполнителя в соглашении по качеству не освобождает ни одну из сторон от соблюдения применимых требований действующей GMP.

— помещения и оборудование

В этом разделе соглашения по качеству следует идентифицировать конкретную площадку(и), на которой(ых) исполнитель будет выполнять производственную деятельность, включая адрес и конкретные услуги, которые будут предоставляться на каждой площадке. Здесь следует указать, какая сторона будет проводить валидацию процессов, квалификацию и техническое обслуживание оборудования и соответствующих систем, относящихся к контрактным операциям.

— управление материалами

В этом разделе соглашения по качеству следует указать, какая сторона будет устанавливать спецификации для компонентов, а также какая сторона будет устанавливать процессы аудита, квалификации и мониторинга поставщиков компонентов. Также здесь следует определить, какая сторона будет проводить требуемый отбор проб и испытания в соответствии с действующей GMP.

— особенности продукта

Во всеобъемлющем соглашении по качеству могут быть рассмотрены конкретные аспекты, касающиеся отдельных продуктов. Заказчик и исполнитель могут включить эту информацию в приложение или непосредственно в текст соглашения по качеству. Этот раздел должен включать ожидания сторон друг от друга в отношении:

• спецификаций продукта/компонентов;
• определенных производственных операций, включая процессы присвоения номеров серий;
• ответственности за контроль истечения срока годности/повторные испытания, хранение и отгрузку, а также за статус серии;
• ответственности за валидацию процесса, включая проектирование, квалификацию, а также непрерывную верификацию и мониторинг;
• положений, позволяющих персоналу заказчика получать доступ на объект исполнителя при необходимости.

— лабораторный контроль

У заказчика и исполнителя должен быть доступ к соответствующему лабораторному оборудованию для проведения испытаний своих лекарственных средств. Соглашение по качеству помогает каждой стороне удовлетворить эту потребность, определив роли и ответственность за лабораторный контроль. FDA рекомендует следующие элементы:

• процедуры, определяющие меры контроля за отбором проб и проведением испытаний;
• протоколы и процедуры по передаче заказчику всех результатов лабораторных испытаний, проведенных исполнителем, для оценки и учета при окончательных решениях по статусу продукции;
• процедуры для проверки того, что и заказчик, и исполнитель правильно осуществляют трансфер (разработка, квалификация и валидация методик), в том случае, когда заказчик пользуется услугами исполнителя для лабораторных испытаний;
• регулярные процедуры аудита, чтобы гарантировать, что лабораторное оборудование исполнителя квалифицировано, откалибровано и поддерживается в контролируемом состоянии в соответствии с действующей GMP;
• определение ответственности за расследование отклонений, несоответствий, ошибок, результатов, выходящих за пределы спецификации (OOS), и результатов, выходящих за пределы тенденции (OOT) в лаборатории, а также за предоставление отчетов о таких расследованиях.

— документация

Соглашение по качеству должно определять ожидания исполнителя и заказчика относительно проверки и утверждения документов. В нем также должно быть описано, как можно вносить изменения в стандартные операционные процедуры, производственные записи, спецификации, лабораторные записи, документы по валидации, отчеты о расследованиях, годовые отчеты и другие документы, относящиеся к продукции или услугам, предоставляемым исполнителем.

• Контроль изменений, связанных с производственной деятельностью

Как заказчик, так и исполнитель могут инициировать изменения в процессах, оборудовании, методиках испытаний, спецификациях и других контрактных требованиях. Обе стороны должны обсудить изменения и учесть их в соглашении по качеству.

Аудиты

В соответствии с требованиями Главы 7 Правил GMP ЕАЭС, до передачи деятельности на аутсорсинг заказчик должен убедиться в правомочности, пригодности и компетентности исполнителя в отношении успешного выполнения соответствующих работ.

Стандарт ISO 19011:2018 «Руководящие указания по проведению аудитов систем менеджмента» (Guidelines for Auditing Management Systems) содержит руководящие указания по проведению аудитов систем менеджмента, включая принципы проведения аудита, указания по управлению программой аудита и проведению аудита систем менеджмента, а также руководящие указания по проведению оценки компетентности лиц, участвующих в процессе аудита. Эта деятельность охватывает лицо(лиц), осуществляющее управление программой аудита, аудиторов и команды аудита [9].

Аудит — это систематический, независимый и документируемый процесс получения свидетельств аудита и их объективного оценивания для определения степени соответствия критериям аудита.

Внешние аудиты включают аудиты, обычно называемые «аудитами, проводимыми второй стороной» и «аудиты, проводимые третьей стороной». Аудиты, проводимые второй стороной, проводятся сторонами, имеющими интерес к организации, такими, как потребители, или другими лицами от их имени.

Аудит передаваемой на аутсорсинг деятельности является очень важным. Михаил Федорович Кан, директор по науке и развитию ЗАО «СКИФ» ответил на несколько моих вопросов по этой теме. Он и сам является аудитором, имеет большой опыт участия в аудитах производственных площадок, находящихся в Европе, Индии, Китае.

Михаил Федорович, проведение аудитов является одним из направлений деятельности компании «СКИФ», помимо проведения семинаров и тренингов для сотрудников предприятий, выпускающих лекарственные средства и медицинские изделия, консультаций по вопросам GMP, сопровождения строительства и прочего. Скажите, пожалуйста, такой широкий спектр деятельности компании имеет значение для подготовки аудиторов и качественного проведения аудитов?

Константин, конечно, для проведения аудитов необходимо иметь глубокие знания и практический опыт по всем областям фармацевтического производства. В настоящее время в нашей компании сложилась отличная команда высококвалифицированных специалистов.

Руководство компании идет по пути усовершенствования знаний и опыта команды, а не отдельного профессионала, который знает все и отвечает за все. Мы понимаем, что последнее порой граничит с поверхностным анализом ситуаций, с которыми приходится сталкиваться при проведении аудита. Один человек не может знать досконально все тонкости и детали. Поэтому наш подход другой – командная работа, и в этом мы видим залог успеха.

Как я знаю, на протяжении профессиональной деятельности Вы проводили совместную работу с швейцарскими фирмами Hoffmann-La Roche и Ciba-Geigy, выступали с лекциями в Канаде, США и Великобритании, являетесь постоянным членом комитета международного центра по валидации. Помогает ли такой опыт лично Вам, как аудитору?

Я очень благодарен судьбе за прекрасную возможность еще во времена СССР пройти научную стажировку в одном из старейших университетов ФРГ – Альберт-Людвиг Университете. Потом я начал работу с компаниями, которые Вы упомянули, и в настоящее время продолжаю регулярно общаться со своими зарубежными коллегами, читаю лекции в ведущих университетах мира. Я по-прежнему открыт ко всему новому. Полученными знаниями и опытом, безусловно, делюсь у нас в России при проведении аудитов, семинаров, тренингов и т.д.

Пандемия COVID-19 вызвала ограничения, которые могут повлиять и/или препятствовать проведению выездных аудитов. В связи с этим, дистанционный формат проведения аудитов становится все более актуальным. Какие-нибудь предприятия, с которыми Вы работали, уже адаптировались к этому новому формату?

Да, наша компания проводит аудиты в дистанционном формате, в основном это зарубежные производители. При этом особую важность приобретают рекомендации со стороны EMA, IFPMA, а также четкая, слаженная работа IT-специалистов – для гарантии надежной коммуникации во время дистанционного аудита.

Конечно, есть определенные сложности в презентации производства, в коммуникации с отдельными членами команды производителя и т.д. Однако в таких ситуациях, на мой взгляд, вполне уместным будет изречении древних римлян Per aspĕra ad astra – «Через тернии к звездам». Преодолевая трудности сегодняшнего дня, мы стремимся к более высоким целям.

При оценках GMP-областей производства лекарственных средств, проведенных аудиторами компании «СКИФ», в каких областях обычно наблюдается наибольшее число несоответствий?

Мне хотелось бы проанализировать существующую в нашей стране ситуацию не только в отношении GMP. При внедрении надлежащих практик (GxP), наблюдаются определенные проблемы, в том числе, в области надлежащей лабораторной практики (GLP), надлежащей клинической практики (GCP).

Что касается надлежащей производственной практики, то наибольшее количество несоответствий было выявлено нами в следующих областях: фармацевтическая система качества, помещения и оборудование (особенно на предприятиях производящих стерильную продукцию), документация, производство, контроль качества. Достаточно часто выявляются проблемы с валидацией компьютеризированных систем, с целостностью данных, с внедрением статистических методов анализа. Зачастую внедрение риск-ориентированного подхода на предприятии носит формальный характер.

Можете ли Вы дать какие-то советы производителям, которые готовятся к прохождению внешних аудитов?

Главный совет – соблюдать спокойствие. Если возникло недопонимание, нужно внятно и аргументировано, со ссылкой на нормативные документы, доказывать свою правоту. Руководство аудируемого предприятия должно четко осознавать, что время «подготовки документов накануне аудита» безвозвратно ушло: грамотный аудитор очень быстро понимает, действительно ли система функционирует на предприятии или ее внедрение носит формальный характер.

Кроме того, мне хотелось бы обратиться к аудиторам – всегда помните, что при проведении аудита команда проверяемого предприятия ждет от вас свежего, «незамыленного» взгляда на свою работу, который позволит выявить недочеты. Часто люди ждут помощи и совета в том, как выйти из сложной ситуации. Я очень надеюсь, что они встретят профессионально грамотных и доброжелательно настроенных аудиторов.

Выпуск серий продукции

В соответствии с требованиями Главы 7 Правил GMP ЕАЭС, система управления качеством заказчика должна точно устанавливать, каким образом Уполномоченное лицо, подтверждающее выпуск каждой серии продукции, выполняет свои обязанности в полной мере.

Требования Приложения 16 к Правилам GMP ЕАЭС включат положение о том, надлежащее производство конкретной серии продукции, независимо от числа задействованных участков, должно находиться под общим надзором Уполномоченного лица, подтверждающего соответствие этой серии готовой продукции установленным требованиям перед выпуском. Держатель регистрационного удостоверения (РУ), а также каждая производственная площадка, имеющая право на выпуск серии продукции, должны иметь в своем распоряжении точное указание адреса площадки, на которой была выпущена конкретная серия продукции, и информацию об Уполномоченном лице, ответственном за подтверждение соответствия ее качества установленным требованиям. Одна или более промежуточных стадий производства и контроля качества могут выполняться в другой организации по контракту держателем лицензии на производство. Уполномоченное лицо заказчика может принимать во внимание заключение Уполномоченного лица исполнителя о соответствующей стадии, но оно несет ответственность за гарантию того, что эта работа выполняется в соответствии с условиями письменного договора. Подтверждение соответствия серии готовой продукции установленным требованиям должно быть выполнено Уполномоченным лицом производителя, ответственного за выпуск серии продукции.

Оценка записей и результатов, обзоры качества продукции

В соответствии с требованиями Главы 7 Правил GMP ЕАЭС, заказчик является ответственным за проверку и оценку записей и результатов, связанных с деятельностью, переданной на аутсорсинг. Заказчик должен убедиться самостоятельно или на основании подтверждения Уполномоченного лица исполнителя, что вся продукция и материалы, поставленные ему исполнителем, были произведены в соответствии с настоящими Правилами и регистрационным досье.

В требованиях Главы 1 Правил GMP ЕАЭС говорится о том, что если держатель РУ не является производителем, то должно быть заключено соглашение между сторонами, в котором установлены соответствующие обязанности сторон в отношении составления обзора качества. При этом производитель и держатель РУ должны оценивать результаты такого обзора и делать вывод о необходимости корректирующих и предупреждающих мероприятий или проведения повторной валидации в рамках ФСК.

Контрольные и архивные образцы

В соответствии с требованиями Приложения 19 к Правилам GMP ЕАЭС, если ДРУ не является одновременно юридическим лицом, ответственным за выпуск серии продукции в государствах-членах Союза, обязанность по отбору и хранению контрольных/архивных образцов должна быть определена в письменном соглашении между двумя сторонами в соответствии с Главой 7 настоящих Правил.

Валидация и квалификация

По мнению авторов статьи «Контрактное производство и услуги (аутсорсинг)» в фармотрасли», опубликованной в журнале «Фармацевтическая отрасль», важным аспектом производства лекарственных средств по контракту является возможность проведения валидации передаваемого на аутсорсинг технологического процесса (стадии) [10].

Для того, чтобы рассматривать организацию как потенциального исполнителя, она должна иметь:

• Отчеты по квалификации основного производственного оборудования, систем обеспечения производства.
• Документированные процедуры о порядке проведения квалификации/реквалификации.
• Возможности для проведения квалификации:

— наличие в штате ответственных лиц (согласно должностным инструкциям);
— наличие подписанных соглашений с третьими лицами о проведении квалификации;
— понимание необходимости процесса квалификации.

Положительное заключение по вышеприведенным пунктам делает возможным проведение валидации технологического процесса, а значит, дает возможность рассматривать организацию как потенциального производителя, работающего по контракту. Как правило, функцию планирования валидации заказчик оставляет за собой, а ответственность за достоверность предоставляемой информации лежит на исполнителе. Все документы (протоколы, формы и т.п.) должны быть переданы исполнителю для проведения запланированных мероприятий. Формы, передаваемые исполнителю, должны содержать минимальный объем информации, необходимый только для сбора данных в определенных точках процесса и при определенных условиях. Между тем, формат оценки результатов валидации и интерпретация данных должна быть понятна, прозрачна и согласована с исполнителем.

Авторы статьи приходят к выводу о том, что по результатам валидации можно судить о степени доверия к производителю, работающему по контракту, и о возможностях взаимного сотрудничества в дальнейшем.

Управление изменениями

В статье «Главные аспекты контрактного производства», которая была опубликована в журнале «Новости GMP», авторы предлагают разделить все изменения на небольшие и крупные, а также создать стратегию для реализации таких изменений надлежащим способом [11].

Например, небольшие изменения можно реализовать путем направления заказчику соответствующего уведомления о них, но крупные изменения должны быть предварительно одобрены заказчиком до их реализации на практике. Два изображения, представленные в этой статье в виде «деревьев» принимаемых решений, позволяют понять всю сложную схему любых изменений, предлагаемых как заказчиком, так и исполнителем.

Рассмотренные нами ключевые GMP-элементы производства лекарственных средств по контракту имеют большое значение для того, чтобы заказчик и исполнитель смогли избежать серьезных проблем, которые могут привести к неудовлетворительному качеству выпускаемой продукции или выполняемых работ. Фармацевтическим компаниям рекомендуется учитывать все эти аспекты при передаче деятельности на аутсорсинг.

• Международный совет по гармонизации технических требований к лекарственным препаратам для медицинского применения (The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH) — совет, который выпускает руководства по гармонизации для международной разработки лекарственных препаратов и их регулированию
• Международная организация по стандартизации, ИСО (The International Organization for Standardization, ISO) — международная организация, занимающаяся выпуском стандартов
• Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA, USFDA) — агентство Министерства здравоохранения и социальных служб США, один из федеральных исполнительных департаментов. Управление занимается контролем качества пищевых продуктов, лекарственных препаратов, косметических средств, табачных изделий и некоторых других категорий товаров, а также осуществляет контроль за соблюдением законодательства и стандартов в этой области
• Европейское агентство по лекарственным средствам (The European Medicines Agency, EMA) — агентство Европейского Союза, отвечающее за оценку и надзор за лекарственными средствами. В 2020 году агентство выпустило руководство Guidance related to GMP/GDP and PMF distant assessment
• Международная федерация фармацевтических производителей и ассоциаций (The International Federation of Pharmaceutical Manufacturers & Associations, IFPMA) — всемирное отраслевое объединение наукоемких фармацевтических компаний и ассоциаций, которое осуществляет обмен опытом с организациями здравоохранения разных стран в целях оказания им помощи в поиске решений, способствующих улучшению здоровья населения всех стран. В 2020 году федерация выпустила документ Points to Consider for Virtual GMP Inspections — An Industry Perspective

Ссылки:

1. PwC Deutschland / Branchen und Märkte / Pharma & Lifescience / News und Trends der Pharmaindustrie / Current Trends and Strategic Options in the Pharma CDMO Market. URL: https://www.pwc.de/de/gesundheitswesen-und-pharma/studie-pharma-cdmo-market.pdf (дата обращения 03.02.2021)
2. Grand View Research / Pharmaceuticals / Pharmaceutical Contract Manufacturing/Contract Research Market Report, 2025. URL: https://www.grandviewresearch.com/industry-analysis/pharmaceutical-contract-manufacturing-market (дата обращения 03.02.2021)
3. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 г. № 77 «Об утверждении Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза». URL: https://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/01411921/cncd_21112016_77 (дата обращения 03.02.2021)
4. ICH / ICH Guidelines / Quality Guidelines / ICH Q7 Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients. URL: https://database.ich.org/sites/default/files/Q7%20Guideline.pdf (дата обращения 03.02.2021)
5. ICH / ICH Guidelines / Quality Guidelines / Questions and Answers: ICH Q7 Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients. URL: https://database.ich.org/sites/default/files/Q7%20Q%26As%20Questions%20%26%20Answers.pdf (дата обращения 03.02.2021)
6. ICH / ICH Guidelines / Quality Guidelines / ICH Q9 Quality Risk Management. URL: https://database.ich.org/sites/default/files/Q9%20Guideline.pdf (дата обращения 03.02.2021)
7. ICH / ICH Guidelines / Quality Guidelines / ICH Q10 Pharmaceutical Quality System. URL: https://database.ich.org/sites/default/files/Q10%20Guideline.pdf (дата обращения 03.02.2021)
8. FDA / Regulatory Information / Search for FDA Guidance Documents / Contract Manufacturing Arrangements for Drugs: Quality Agreements Guidance for Industry. URL: https://www.fda.gov/media/86193/download (дата обращения 03.02.2021)
9. ISO / ICS / 03 / 03.120 / 03.120.20 / ISO 19011:2018 Guidelines for Auditing Management Systems. URL: https://www.iso.org/standard/70017.html (дата обращения 03.02.2021)
10. Фармацевтическая отрасль / Архив / №1 (18) 2010 / Контрактное производство и услуги (аутсорсинг)» в фармотрасли. URL: http://archive.promoboz.com/n1_18/22-27.pdf (дата обращения 03.02.2021)
11. Новости GMP / 2018 / 05 / Главные аспекты контрактного производства. URL: https://inpharmation.ru/glavnye-aspekty-kontraktnogo-proizvodstva-v-farmpromyshlennosti/ (дата обращения 03.02.2021)