Эксперт в области валидации
Актуальность темы и значимость применения СКТ в фармации
Статья «Расчет средней кинетической температуры при обосновании кратковременных отклонений», опубликованная на портале ФАРМПРОМ (19.03.2025), посвящена актуальной проблеме обеспечения качества лекарственных средств при кратковременных отклонениях температуры хранения. В фармацевтической логистике нередко возникают ситуации, когда температура кратковременно выходит за установленный диапазон – например, при перегрузке препаратов из холодильника через зону комнатной температуры. Поддержание рекомендуемых условий хранения является критически важным требованием GMP/GDP, поскольку даже краткие перегревы могут приводить к деградации лекарственных средств и появлению токсичных примесей. Международные и национальные стандарты строгого хранения (GxP) предусматривают поддержание заданного температурного диапазона, однако в исключительных случаях допускаются кратковременные отклонения или использование расчёта средней кинетической температуры (СКТ) для обоснования таких отклонений. В этой связи тема применения СКТ (Mean Kinetic Temperature, MKT) чрезвычайно значима: правильно рассчитанная СКТ позволяет оценить совокупное тепловое воздействие на продукт и понять, эквивалентно ли кратковременное превышение температуры более длительному хранению при нормальных условиях. Таким образом, статья затрагивает важный практический вопрос обеспечения качества лекарств при сбоях «холодовой цепи» и отвечает на потребность фармацевтической отрасли в научно обоснованных подходах к оценке влияния температурных отклонений.
Теоретический и расчетный подход (усреднённая энергия активации)
Автор детально рассматривает теоретическую основу средней кинетической температуры на основе уравнения Аррениуса. В начале статьи дано определение СКТ и поясняется, что это расчетная температура, при которой совокупный эффект на препарат эквивалентен эффекту переменных более высоких и низких температур. Выводится формула расчета СКТ через сумму экспоненциальных членов, зависящих от температуры в каждом интервале (формула основана на кинетике первой реакции и предполагает знание энергии активации Ea для деградации). Ключевым «проблемным элементом» в формуле является энергия активации, от выбора которой существенно зависит результат. В обсуждаемой статье приводится методика американских ученых (работа 2009 г. в Pharmaceutical Outsourcing), предложивших использовать усредненное значение Ea для всех лекарственных средств. Авторы той работы обосновали такой подход расчётами: в первом примере годового профиля температур (без значительных отклонений) изменение Ea в широком диапазоне практически не влияло на итоговый MKT (расхождение не более ~0,5°C). На этом основании они выбрали усреднённое значение Ea = 83,144 кДж/моль (удобное для вычислений, так как Ea /R ≈ 10 000) для дальнейших расчётов. Далее, во втором примере, тот же температурный профиль был дополнен кратковременными “пиками” температуры, выходящими за пределы нормы (на 20°C выше среднего дважды за период). Расчёт по методике с Ea = 83,144 кДж/моль показал лишь незначительный рост СКТ (~0,6°C), и средняя кинетическая температура осталась в допустимых пределах хранения. Этот результат демонстрирует привлекательность подхода – даже заметные, но краткие перегревы практически не повлияли на суммарное тепловое воздействие по расчетам.
Однако автор критически проверяет универсальность такого упрощения. Он повторяет расчёт второго примера при значительно более высокой энергии активации, Ea = 250 кДж/моль (что соответствует гораздо более высокой чувствительности препарата к температуре). В этом случае средняя кинетическая температура возрастает намного сильнее, и преимущества методики с усреднённым Ea нивелируются. Автор отмечает, что вывод о «слабом влиянии энергии активации» в работе 2009 г. был поспешным: при небольших отклонениях влиянием Ea действительно можно пренебречь, но при резких кратковременных скачках температуры роль Ea значительно возрастает. Иными словами, использование усреднённой энергии активации может быть оправдано только для относительно стабильных условий, тогда как для экстремальных отклонений оно чревато существенной погрешностью. Такой теоретико-расчётный анализ в статье убедительно показывает границы применимости упрощенной формулы MKT и подчёркивает, что знание реальной Ea конкретного продукта крайне важно для корректной оценки последствий отклонений.
Достоинства статьи
Рецензируемая статья обладает рядом существенных достоинств. Во-первых, она чрезвычайно актуальна с практической точки зрения: автор приводит типичный сценарий из складской практики (перемещение «холодовых» продуктов через тёплое помещение), что демонстрирует читателю прикладную значимость вопроса. Решение таких ситуаций важно для всех участников фармдистрибуции – статья отвечает на конкретный запрос отрасли, как действовать при кратковременном нарушении температурного режима.
Во-вторых, материал отличается научной обоснованностью. Автор опирается на фундаментальные принципы (уравнение Аррениуса) и нормативные документы: упоминаются требования GMP/GDP и руководства по стабильности (ICH Q1A и др.), где введено понятие MKT. Приведены ссылки на авторитетные источники, включая работу зарубежных, а также классические высказывания (цитируется нобелевский лауреат В. Оствальд) о сложности температурной зависимости реакций. Это свидетельствует о том, что автор глубоко изучил тему и подкрепил свои выводы литературными данными.
В-третьих, статья написана ясно и последовательно. Понятие средней кинетической температуры дано через четкое определение и сравнение с обычной средней температурой, что позволяет читателю быстро уловить суть. Далее шаг за шагом изложен вывод формулы, хотя и без громоздких математических выкладок в тексте (формулы представлены наглядно). Пример с расчётами разбит на понятные этапы: сначала простой сценарий без отклонений, затем сценарий с отклонениями, с таблицами результатов для разных значений Ea. Это делает изложение наглядным: читатель может увидеть, как именно изменяется СКТ при варьировании параметров.
Наконец, важным достоинством работы является ее вклад в развитие критического взгляда на устоявшиеся подходы. Хотя концепция MKT упоминается в фармакопейных источниках и руководствах как полезный инструмент, автор не ограничился описанием ее преимуществ, но и проверил границы применимости. Такой сбалансированный анализ (плюсы и минусы) повышает доверие к выводам статьи и делает ее ценной для специалистов по качеству: она не просто рекламирует метод, а помогает понять, как правильно (и когда не следует) его использовать.
В заключение, статья «Расчет средней кинетической температуры при обосновании кратковременных отклонений» является ценным вкладом в понимание как возможностей, так и ограничений применения СКТ в фармацевтической отрасли. Рассмотренные автором подходы и примеры демонстрируют, что средняя кинетическая температура может быть полезным инструментом для интерпретации температурных колебаний, однако пользоваться им следует осмотрительно. Таким образом, работа не только актуализирует проблему, но и стимулирует дальнейшее совершенствование методов обеспечения качества лекарственных средств при отклонениях условий хранения.
