«Бюджет» вашей стабильности

Температура — это один из важнейших параметров контроля окружающей среды. Лекарственные препараты, в частности, термочувствительные, должны храниться до момента их использования таким образом, чтобы гарантировать поддержание допустимого диапазона температуры. Этот допустимый диапазон температуры может отличаться от условий, указанных для долгосрочного хранения, и определяться путем проведения исследований выходов значений температуры за его границы. Установление запаса стабильности лекарственных препаратов может свести к минимуму количество утилизированной продукции и гарантировать поставку качественного продукта конечному потребителю.

Выход значений температуры за границы диапазона (out-of-range temperature incident), также называемый «нарушением температурного диапазона» или «температурным выходом» (temperature excursion) — это любое значение температуры, выходящее за пределы диапазона, указанного производителем для хранения термочувствительного лекарственного препарата. Общее количество времени, в течение которого продукт хранится вне установленного температурного диапазона, так или иначе, влияет на его свойства.

При рассмотрении случаев температурных выходов во время хранения и транспортировки лекарственных средств, оценка рисков для качества продукции должна охватывать такие факторы как продолжительность нарушения температурного диапазона, значение отклонения от верхней или нижней границы диапазона и вид лекарственного средства.

Авторы статьи «Управление температурными выходами: новый подход к системе качества в фармацевтической промышленности» (Temperature excursion management: A novel approach of quality system in pharmaceutical industry) [1] приводят следующие примеры возможного негативного влияния на качество различной продукции:

• Продукт, чувствительный к более высокой температуре: трансформация деградированных ингредиентов из-за окисления, гидролиза, разложения, полимеризации; изменение модели растворения препарата (выше или ниже) в случае твердой лекарственной формы; разделение эмульсий.
• Продукт, чувствительный к более низкой температуре: смещение позиций решетки из-за чрезвычайно низкой температуры; изменение свойств биологических продуктов.
• Продукт, безопасность и эффективность применения которого обеспечивается системой «холодовой цепи»: отсутствие эффекта, интоксикация.
• Лиофилизированный продукт: неполная кристаллизация кристаллических вспомогательных веществ или неоднородное распределение влаги из-за нарушения начальной скорости замораживания и т. д.

В конце 2020 года в главе <659> «Packaging and Storage Requirements» Фармакопеи США (USP) [2] появился новый термин «контролируемая холодная температура» (controlled cold temperature) со следующим определением:

• Температура, поддерживаемая термостатически в диапазоне от 2°С до 8°С, что допускает температурные выходы от 2°С до 15°С, которые могут иметь место во время хранения, транспортировки и дистрибьюции, но не более 24 часов, так что допустимая расчетная

средняя кинетическая температура (mean kinetic temperature, MKT) составляет не более чем 8°С без выходов ниже 2°С или выше 15°С. Эти пределы (время и температура) и расчетная MKT должны быть задокументированы. Кроме того, контролируемые температурные выходы могут иметь место только один раз за время нахождения продукта в цепи поставок, если иное не указано производителем. Продолжительность времени, в течение которого продукт хранится при 2°С и 15°С, должна подтверждаться данными о стабильности. Другие пределы могут быть разрешены, если это предусмотрено рекомендациями производителя и обосновано данными по стабильности и/или испытаниями, включающими циклические изменения температуры (temperature cycling studies, TCS).

Такое определение позволяет быстрее оценивать случаи нарушения температурного диапазона для лекарственных препаратов, которые должны храниться при температуре от 2°С до 8°С. Предыдущее более строгое определение требовало карантина и оценки большего количества поставок. Фармацевтические компании смогли оценить потенциальную экономию средств за счет сокращения количества поставок с температурными выходами из-за сокращения времени на проведение расследований.

Документ GUI-0069 «Руководство по контролю воздействия окружающей среды при хранении и транспортировке лекарственных препаратов» (Guidelines for environmental control of drugs during storage and transportation) [3] был подготовлен Министерством здравоохранения Канады для того, чтобы специалисты фармацевтической отрасли и здравоохранения могли лучше понять, как соблюдать нормативные требования. В Канаде подобные руководства являются административными документами и не имеют силы закона, благодаря чему они допускают гибкость в подходе. Тем не менее, при проведении инспектирования канадский регулятор также использует этот документ в качестве руководства для оценки соответствия требованиям надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice, GMP).

В пункте 7 раздела 5.1 «Warehousing and storage» этого документа приведены следующие предписания, касающиеся нарушений температурного диапазона:

• Документируйте все ваши процедуры хранения в письменном виде и опишите действия, которые следует предпринять в случае температурных выходов. Все температурные выходы должны быть расследованы, и любое решение о сохранении или утилизации затронутых запасов должно основываться на доказательствах, таких как данные о стабильности, с техническим обоснованием. Может потребоваться консультация с держателем регистрационного удостоверения относительно последствий температурных выходов.

В пункте 4 раздела 5.2 «Product transportation» документа написано, что обоснование для разрешения кратковременных температурных выходов (например, во время доставки) должно соответствовать принципам управления рисками для качества и должно включать следующее:

• Есть четкое понимание маршрута и режима доставки, а также экстремальных условий окружающей среды, которым может подвергаться продукт.
• Существуют данные о стабильности в отношении планируемого температурного выхода и оценка наихудшего случая с точки зрения частоты и серьезности температурных выходов, которые могут возникнуть на протяжении всей цепи дистрибьюции. Эта информация также полезна для оценки последствий незапланированных температурных выходов. Следует рассмотреть необходимость проведения таких исследований, как испытания «замораживания-оттаивания»/TCS.

Раннее воздействие экстремальных температур при испытаниях «замораживания-оттаивания»/TCS должно быть оценено на предмет потенциального влияния на стабильность в конце срока годности. Соображения относительно расширения исследований могут быть рассмотрены если:

• есть любые значительные изменения, наблюдаемые при ускоренных испытаниях стабильности согласно ICHQ1A «Испытание новых лекарственных веществ и препаратов на стабильность» (Stability testing of new drug substances and drug products) [4];
• образовались новые продукты распада;
• изменилось количественное содержание АФС в лекарственном препарате;
• произошли какие-либо изменения, связанные с фазой.

В Техническом отчете 53 (TR 53) «Руководство для отрасли: Исследование стабильности для поддержки дистрибьюции новых лекарственных препаратов» (Guidance for industry: stability testing to support distribution of new drug products) [5], изданном Ассоциацией производителей парентеральных лекарственных средств (Parenteral Drug Association, PDA), для каждого продукта рекомендуется устанавливать запас стабильности (stability budget).

Данное руководство фокусируется на четырех ситуациях, которые следует учитывать при исследовании стабильности, одна из которых — это нарушения температурного диапазона, когда температура выходит за пределы рекомендуемого диапазона для данного сегмента дистрибьюции или во время контролируемого по температуре хранения продукта.

В данный запас должны быть заложены допустимые временные и температурные условия вне долгосрочных исследований стабильности. Это называется «время нахождения вне холодильника» (time out of refrigeration, TOR), «время нахождения вне хранилища» (time out of storage, TOS) или «время выхода из среды с контролируемой температурой» (time out of temperature/time out of temperature controlled environment, TOT/TOTCE). В тексте данного руководства используется первый из этих терминов — TOS. Рекомендуется разрабатывать и проводить испытания стабильности с учетом ожидаемой продолжительности транспортировки, прогнозируемых диапазонов температурного воздействия и времени хранения, которое продукт будет находиться в процессе производства, упаковки, транспортировки и дистрибьюции, особенно если такие данные существуют или доступны.

Запас стабильности должен учитывать результаты долгосрочных, ускоренных, стрессовых испытаний и TCS для определения TOS, в течение которого лекарственный препарат может находиться без какого-либо существенного риска для его качества. Фармацевтические компании начали использовать идею запаса стабильности при установлении допустимого TOS для операций по упаковке и маркировке продукции, безопасность и эффективность применения которой обеспечивается системой «холодовой цепи», в течение некоторого времени. Эта концепция была расширена в данном руководстве, чтобы включить также хранение и дистрибьюцию. Документ предназначен для дополнения существующих руководств по исследованиям стабильности и поддержанию качества фармацевтических препаратов при дистрибьюции. Исследования и рекомендации, представленные в нем, не являются обязательными, но представляют собой консенсус современных передовых практик отрасли.

Описанные в руководстве принципы могут также применяться к другой продукции, такой как фармацевтические субстанции, нерасфасованная продукция, хранящаяся перед окончательной упаковкой, а также материалы для клинических исследований, которые могут храниться в течение значительных периодов времени и также подвержены рискам изменения температуры при дистрибьюции. Эти принципы могут быть применимы ко всем видам лекарственных препаратов, не только к новым, но и к существующим. В конце документа приведены примеры TOS и запаса стабильности для разных видов лекарственных препаратов: замороженных, хранящихся в холодном месте и при комнатной температуре.

Пример времени нахождения вне хранилища (TOS) для лекарственного препарата, хранящегося в холодном месте:

Пример запаса стабильности для лекарственного препарата, хранящегося в холодном месте:

Время, указанное здесь для каждой операции, приведено в качестве примера и должно быть определено для каждой операции с каждым лекарственным препаратом. Кроме того, для каждой операции должны быть определены и проконтролированы температурные условия. Температурные пределы для этих операций могут быть основаны на испытаниях, описанных в данном документе.

Запас стабильности можно определить как общее приемлемое время, в течение которого продукт может находиться за пределами указанных условий хранения, то есть это сумма всех пределов TOS, включая запас прочности. Предел TOS необходимо определить для каждого этапа, например:

Предел TOS необходимо определять в соответствии с имеющимися данными, такими как, например:

• запас стабильности;
• специфические требования конкретной страны;
• период обработки/производства;
• квалификации перемещения и дистрибьюции.

Производственные подразделения, ответственные за обращение с термочувствительной продукцией, должны регистрировать TOS во время различных видов деятельности и должны гарантировать, что допустимый предел TOS не был превышен. Во время производства и перемещения продукции на контролируемое хранение необходимо отслеживать TOS с регистрацией времени, что может быть реализовано c использованием:

• автоматизированной системы (например, SAP);
• ручного процесса сбора данных (например, чек-листа).

Общий TOS, «накопленный» во время производственных операций и хранения должен быть доступен подразделению обеспечения качества до того, как продукт будет выпущен с площадки. Задокументированные записи о TOS должны быть доступны, чтобы поддерживать прослеживаемость серии при возможных температурных выходах или запросах на переупаковку. Процесс установления запаса стабильности может включать в себя, например, следующие этапы:

Пример запаса стабильности для продукта, безопасность и эффективность применения которого обеспечивается системой «холодовой цепи», приведен авторами статьи «Создание и управление запасом стабильности лекарственного препарата» (Establishing and managing the drug product stability budget) [6]:

Этапы процесса, отмеченные звездочкой (*), могут иметь распределение TOS от 9°C до 25°C или от 9°C до 15°C. Этот пример предполагает запас стабильности в 720 часов (30 дней) как и в примере, приведенном в PDA TR 53 [5].

Как отмечают авторы статьи, запас стабильности фармацевтической продукции позволяет гарантировать качество, безопасность и эффективность продукции для пациента. Однако этого можно достичь только в том случае, если каждый участник цепи поставок обязуется соблюдать следующие правила:

• Объект/участник цепи поставок имеет право использовать TOS, выделенное ему производственной площадкой, только на основе соглашения (например, соглашения о качестве).
• Пределы срабатывания сигнализации по времени и температуре устанавливаются для выделенного TOS.
• Температура непрерывно измеряется и регистрируется.
• Если выделенное TOS превышено, то оставшееся в начале цепи поставок TOS можно перенести на объект, чтобы сохранить продукт.
• Не допускается перенос TOS с конца цепи поставок на начало.
• Производственная площадка является владельцем оставшегося TOS (если оно доступно в запасе стабильности).
• Если на принимающем или отгружаемом объекте нет выделенного TOS, должны соблюдаться указанные условия хранения.
• Внедрена система управления отклонениями для документирования и расследования температурных выходов.
• При отпуске лекарственного средства медицинское учреждение или пациент могут использовать TOS, если это указано производителем в инструкции по применению лекарственного препарата.

Интересная информация представлена в white paper компании Elpro «Запас стабильности — данные как супергерой (Могут ли данные о стабильности действительно спасти жизнь вашей продукции и предотвратить миллионные убытки для вашей компании?)» (Stability budget — data the superhero (Can stability data really save the life of your products, and prevent millions of dollar loss to your company?) [7]. Ниже приведены некоторые вопросы и ответы, которые прозвучали в рамках дискуссии «Обсуждение на общественном форуме: подходы к запасу стабильности и их преимущества».

Вопрос: В чем разница между запасом стабильности и TOR (=TOS)?

Ответ: Большинство согласны с тем, что это довольно синонимичные термины. Некоторые считают, что понятие TOR применяется при производстве, но после отгрузки это запас стабильности. TOR обычно формально отслеживается в рамках операций производителя.

В буквальном смысле, каждый раз, когда продукт помещается в холодильник, а затем извлекается из него, время регистрируется, и отслеживается «время нахождения вне холодильника». Возможно, наиболее распространенное использование термина TOR — это израсходованная часть установленного запаса стабильности:

«Время нахождения вне контролируемого хранилища» (time out of controlled storage), «время нахождения вне морозильника» (time out of freezer), «время нахождения вне хранилища» — все это используемые термины. В настоящее время ведутся обсуждения между некоторыми крупными фармацевтическими компаниями о том, каким будет стандартизированный язык.

Вопрос: Кто создает запас стабильности?

Ответ: Разные организации давали разные ответы: аналитический отдел, отдел обеспечения качества, отдел качества продукции, разные уровни одобрения.

Вопрос: Какой отдел управляет запасом стабильности?

Ответ: Те, у кого есть опыт работы с запасом стабильности, были непреклонны в том, что данные поступают от команды отдела разработки, но отдел обеспечения качества всегда управляет ими в цепи поставок.

Вопрос: Учитывает ли запас стабильности региональные различия?

Ответ: Да, может. Отдел обеспечения качества и отдел логистики должны вместе решить, следует ли делать бо́льшую «скидку», когда будут использоваться определенные более сложные профили, например, в зимние месяцы в северном полушарии.

Диалог с экспертами

В прошлом году в Москве прошла VI Международная конференция «Логистика лекарственных средств» [8]. Всем участникам Конференции сообщество руководителей и специалистов по логистике и качеству SCM Pharm подарило Сборник практических статей GDP Review 5. Примечательно, что среди представленных в сборнике материалов можно было найти целых три статьи, посвященные теме температурных выходов: «Температурные выходы при загрузке и выгрузке лекарственных средств в транспортное средство — чья зона ответственности?» [9], «Влияние температурных отклонений во время транспортировки на качество лекарственных средств» [10] и «Кратковременные отклонения температуры при дистрибуции лекарственных средств» [11]. Три эксперта, участвовавших в написании этих статей согласились ответить на несколько вопросов.

Станислав, в Вашей статье есть описание наших сегодняшних реалий: на практике подавляющая часть складов в России не имеют холодовых шлюзов. Без подобной инфраструктуры загрузка автомобилей создает высокие риски нарушения указанных условий хранения лекарственных препаратов при погрузо-разгрузочных работах. Правильно ли я понимаю, что мы говорим о неизбежных, то есть, по сути, о «плановых» температурных выходах?

— Мы говорим о риске «плановых» температурных выходов. Вероятность реализации этого риска зависит от многих факторов: температура в зоне экспедиции, температура на улице, есть ли ветер, куда он дует и как сильно, продолжительность времени загрузки (т.е. нахождения кузова транспортного средства с открытыми дверями), есть ли ламели, включена ли холодильно-отопительная установка, наконец, какую температуру мы измеряем — в кузове транспортного средства, в палете, в коробе, во вторичной упаковке, в первичной. От «настройки» каждого из этих факторов мы получим разный результат.

Принципиальным здесь я считаю «растяжку» между тем, что законодательство России не допускает температурных отклонений при дистрибьюции лекарственных средств, а на практике таковые происходят ввиду несовершенства инфраструктуры и процессов загрузки/выгрузки. И решение этого вопроса идет в ключе «русской смекалки», а не в ключе устранения корневой причины — привести инфраструктуру и процессы к тому состоянию, чтобы они соответствовали требованиям и/или изменить законодательство и дать допуски на то, что имеет место быть в жизни.

Как Вы считаете, нужен ли нам такой инструмент, как запас стабильности лекарственных препаратов и распределение TOS между участниками цепи поставок?

— Однозначно! И это должна быть открытая информация. Это знание сэкономит нервы, время и деньги участников товаропроводящей цепи и не отразится негативно на пациенте. И мы не будем «зря тушить пожар там, где его нет», как например, мы это делаем сейчас «танцуя с бубнами» при доставках в ЛПУ продукции, безопасность и эффективность применения которой обеспечивается системой «холодовой цепи», открывая и закрывая двери после выгрузки на улицу каждого короба боясь допустить выход температуры в кузове машины хоть на 1°С.

Юля, есть мнение, что главное преимущество установления запаса стабильности лекарственных препаратов заключается в том, что данные получены для продукции, которая в течение всего срока годности подвергались реальным температурным выходам, что соответствует нормативным требованиям. Вы могли бы согласиться с таким мнением?

— Константин, спасибо, что подняли очень важную тему, которая, к сожалению, очень слабо освещена как в регуляторных требованиях ЕАЭС, так и в научной литературе на территории ЕАЭС. В Вашем вопросе отмечу два важных момента:

1) Информация о возможности температурных выходов должна базироваться на реально проведенных исследованиях на конкретном препарате.

2) Данные должны быть получены в течение всего срока годности. То есть мало получить результат, что сразу после циклического воздействия в виде охлаждения/нагрева лекарственное средство соответствует спецификации — следует подтвердить, что после подобного воздействия лекарственное средство будет успешно храниться до конца заявленного срока годности.

По поводу вопроса о соответствии нормативным требованиям: стоит уточнить о какой территории мы говорим. Если о ЕАЭС — то единственное подобное требование для препаратов, хранящихся при пониженной температуре, есть в «Требованиях к исследованию стабильности лекарственных препаратов и фармацевтических субстанций», утвержденных Решением Коллегии ЕЭК от 10.05.2018 г. № 69 [12]: «Если значимое изменение наблюдается в течение первых 3 месяцев ускоренных исследований, то необходимо рассмотреть воздействие кратковременных отклонений от условий хранения, указанных в маркировке (например, при транспортировке). При необходимости рассмотрение данного вопроса должно быть подтверждено дальнейшими исследованиями одной серии лекарственного препарата продолжительностью менее 3 месяцев, но с более частым проведением исследований».

В этом же документе в таблице «Информация о лекарственном препарате, подлежащая указанию в маркировке, в зависимости от условий проведения» указано, что возможны варианты формулировок «Хранить в холодильнике» или «Хранить и транспортировать в холодильнике». То есть условия для транспортировки могут быть прописаны отдельно и отличаться от заявленных условий хранения, включая информацию о возможных температурных выходах за границами диапазона 2-8°С. Также к этой формулировке есть примечания: «При принятии решения о необходимости транспортировки лекарственного препарата в холодильнике следует учитывать данные о стабильности, полученные при долгосрочных исследованиях при температуре 25°C и относительной влажности 60%. Такое указание следует использовать исключительно при наличии данных, подтверждающих его обоснованность». То есть транспортировка исключительно при температуре 2-8°С без возможности применения другого режима хранения хотя бы краткосрочно должна быть подтверждена информацией о неприемлемости других температурных условий.

В ЕАЭС отсутствует упоминание об исследовании, включающем циклическое изменение температуры, но есть рекомендация в ОФС.1.1.0009 «Стабильность и сроки годности лекарственных средств» ГФ XV [13]: «Вместе с тем, для некоторых лекарственных препаратов в таких лекарственных формах, как растворы, суспензии, эмульсии и др., при необходимости должны быть проведены исследования по изучению влияния на их стабильность отрицательных температур (циклы замораживания и оттаивания)».

Таким образом, с учетом правового поля ЕАЭС можно прийти к следующим выводам:

• При транспортировке возможно применение режима хранения, отличающегося от стандартных условий хранения, что должно быть подтверждено соответствующими исследованиями.
• В течение производства: допустимость температурных выходов напрямую не прописана в нормативных требованиях.
• Понятие о «запасе стабильности» отсутствует в регуляторных документах ЕАЭС. Но данную концепцию ввиду ее логичности можно использовать, разделив установленный период хранения за пределами температуры холодильника на несколько временных интервалов для разных этапов жизни препарата: производство, хранение на складе, транспортировка, хранение у потребителя.

По Вашему мнению, было бы полезным включение в ГФ и фармакопею ЕАЭС указания диапазонов и времени возможных температурных выходов, например, как в USP?

— Безусловно, было бы полезно включение в регуляторные требования современных подходов по работе с температурными выходами при хранении и транспортировке. Иначе получается ситуация, что любой выход за рамки обозначенного диапазона хранения недопустим. Но не каждое повышение температуры хранения несет реальный риск для качества препарата.

С одной стороны, очень полезны были бы подробные инструкции в виду того, что пока на нашей территории нет опыта работы с температурными выходами. С другой стороны, учитывая, что в ЕАЭС регулятор зачастую ожидает дословного соблюдения документов, носящих даже рекомендательный характер, хотелось бы ожидать определенной гибкости в описании подходов и возможности принятия решений, основанных на анализе рисков.

Сергей, в Вашей статье звучит сожаление о том, что в инструкции по применению лекарственного препарата условия транспортировки указываются редко, при этом они не охватывают весь спектр встречающихся кратковременных температурных отклонений. Как Вы думаете, включение в ОФС «Хранение лекарственных средств» ГФ информации о возможном допущении отклонений от регламентируемых условий было бы правильным?

Константин, необходимо разделять работу над отклонениями температуры при хранении от допустимой на две части.

Производитель. Он проводит испытания стабильности при регистрации нового лекарственного средства и далее в ходе его обращения с последующим изменением регистрационного досье. Данные, полученные при таких испытаниях, как отмечено в «Требованиях к исследованию стабильности лекарственных препаратов и фармацевтических субстанций», утвержденных Решением Коллегии ЕЭК от 10.05.2018 г. № 69 [12], «могут быть использованы для оценки кратковременных отклонений от указанных в маркировке условий хранения (это может произойти при транспортировке)». Следующие субъекты обращения лекарственных средств в цепи поставок ждут от этих испытаний четких рекомендаций по температурным отклонениям, которыми можно воспользоваться без обращения к производителю, так как он описал их в инструкции по применению. Чтобы все участники фармацевтического рынка имели доступ к информации, необходимо внести ее в инструкцию по применению. Как Вы правильно отметили в первой половине вопроса, процент зарегистрированных лекарственных препаратов, где в инструкции по применению указаны условия транспортировки, очень мал, и не охватывает весь спектр встречающихся при обращении кратковременных температурных отклонений.

Другие субъекты обращения. Вероятно, сегодня существует единственный способ оправдания кратковременных отклонений допустимой температуры без обращения к производителю — это валидация процесса, который способен повлиять на показатели качества лекарственного средства либо изменить стабильность. Этот способ описан в упомянутой Вами статье.

Что касается второй половины вопроса — возможно ли включить в ОФС «Хранения лекарственных средств» какую-то универсальную информацию по допущению кратковременных отклонений: наверное, это не предоставляется возможным, по причинам, которые Вы отметили в этой статье, говоря о видах отклонений, их многообразии в цепях поставок, а также различных типах лекарственных препаратов. Найти такой универсальный способ — нетривиальная задача.

Необходимо производить, хранить и транспортировать термочувствительную продукцию таким образом, чтобы снизить риск воздействия температур, выходящих за пределы указанных условий хранения. При этом нарушения температурного диапазона могут быть приемлемы в течение коротких периодов, если данные о стабильности и научное или техническое обоснование показывают, что качество продукции не страдает. Концепция запаса стабильности — это эффективный инструмент управления по распределению времени хранения между каждым участником цепи поставок лекарственных препаратов.

По мнению экспертов ведущих фармацевтических компаний отрасли, важный вопрос, который следует себе задать, звучит так: «Как, не используя запас стабильности, вы можете гарантировать своим пациентам, что их лекарства безопасны для применения?»

Представленный материал подготовлен с использованием данных, актуальных на 06.03.2025 г. В случае получения новых или дополнительных данных статья может быть обновлена.

ССЫЛКИ:

1. National Library of Medicine / Temperature excursion management: A novel approach of quality system in pharmaceutical industry. URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5355558/ (дата обращения 06.03.2024)
2. USP-NF / <659> Packaging and Storage Requirements (дата обращения 06.03.2024)
3. Health Canada / GUI-0069 Guidelines for Temperature Control of Drug Products during Storage and Transportation. URL: https://www.canada.ca/content/dam/hc-sc/migration/hc-sc/dhp-mps/alt_formats/pdf/compli-conform/gmp-bpf/docs/GUI-0069_V3_EN_Aug%2010.pdf (дата обращения 06.03.2024)
4. EMA / ICH Topic Q1A (R2) Stability Testing of new Drug Substances and Products. URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-q-1-r2-stability-testing-new-drug-substances-and-products-step-5_en.pdf (дата обращения 06.03.2024)
5. PDA / PDA Technical Report No. 53 (TR 53) Guidance for Industry: Stability Testing to Support Distribution of New Drug Products (single user digital version). URL: https://www.pda.org/bookstore/product-detail/1201-tr-53-guidance-for-industry-stability-testing (дата обращения 06.03.2024)
6. Pharmaceutical Outsourcing / Establishing and Managing the Drug Product Stability Budget. URL: https://www.pharmoutsourcing.com/Featured-Articles/178206-Establishing-and-Managing-the-Drug-Product-Stability-Budget/ (дата обращения 06.03.2024)
7. Elpro / Stability budget — data the superhero (Can stability data really save the life of your products, and prevent millions of dollar loss to your company?). URL: https://www.elpro.com/hubfs/fileadmin/Docs/WP_and_CS_collection/WP_Stability_Budget_Data_the_Super_Hero.pdf (дата обращения 06.03.2024)
8. SCM Pharm / Мероприятия / VI Международная конференция Логистика лекарственных средств. URL: https://scmpharm.ru/events/6-offline-conf/ (дата обращения 06.03.2024)
9. ФармПром.РФ / Экспертный материал / Температурные выходы при загрузках и выгрузках лекарственных средств в транспортное средство – чья зона ответственности? URL: https://pharmprom.ru/temperaturnye-vyxody-pri-zagruzkax-i-vygruzkax-lekarstvennyx-sredstv-v-transportnoe-sredstvo-chya-zona-otvetstvennosti/ (дата обращения 06.03.2024)
10. ФармПром.РФ / Экспертный материал / Влияние температурных отклонений во время транспортировки на качество лекарственных средств. URL: https://pharmprom.ru/vliyanie-temperaturnyx-otklonenij-vo-vremya-transportirovki-na-kachestvo-lekarstvennyx-sredstv/ (дата обращения 06.03.2024)
11. ФармПром.РФ / Экспертный материал / Кратковременные отклонения температуры при дистрибуции лекарственных средств. URL: https://pharmprom.ru/kratkovremennye-otkloneniya-temperatury-pri-distribucii-lekarstvennyx-sredstv/ (дата обращения 06.03.2024)
12. Правовой портал ЕАЭС / Решение Коллегии № 69 от 10.05.2018 г. Об утверждении Требований к исследованию стабильности лекарственных препаратов и фармацевтических субстанций. URL: https://docs.eaeunion.org/upload/iblock/b0e/lsaag91uwbailnq1lie0yx0v036g1vgg/clcd_14052018_69_doc.pdf (дата обращения 06.03.2024)
13. ГФ XV ОФС.1.1.0009 Стабильность и сроки годности лекарственных средств (дата обращения 06.03.2024)