Производство активных фармацевтических субстанций (АФС) всегда было связано с инновациями, поскольку без этого просто невозможно успеть за меняющейся структурой спроса на рынке, однако пандемия, связанная с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19), поставила перед отраслью свои вопросы и теперь важно понять, достаточно ли сектор, относящийся к разработке и производству активных ингредиентов, делает для повышения его эффективности. Ниже представлены восемь основных тенденций и соображений, говорящих о том, как производство фармсубстанций вступает в новую эру…
По мнению аналитиков, ещё до начала пандемии производство АФС проходило революционные изменения. Смена спроса в фармацевтической промышленности заставила производителей внедрять инновации для расширения ассортимента и сложности ингредиентов, которые они могут производить. COVID-19 просто ускорил этот процесс. Например, нарушение цепи поставок усилило существующие опасения по поводу чрезмерной зависимости от ограниченного числа поставщиков субстанций, что, в свою очередь, вызвало волну инвестиций в производственные мощности в США и Евросоюзе.
- 1. Изменение спроса
Сектор фармсубстанций берёт свое начало в химической промышленности девятнадцатого века. Однако современный сектор тонкой химии зародился в 1970-х годах, когда Smith Kline & French и компания Glaxo заключили контракт на поставку противоязвенного лекарственного средства Tagamet (cimetidine hydrochloride, циметидина гидрохлорид). И до недавнего времени подход всего сектора к производству отражал именно его истоки. Для обеспечения массового производства были разработаны технологии и методы, подходящие для фармацевтической промышленности, ориентированной на большие объемы выпуска продукции.
Но в последние десятилетия ситуация изменилась. «Патентный обвал», в результате которого фармацевтические препараты, которые ранее приносили миллиарды доходов, лишились патентной защиты, открыв возможность конкуренции, побудив производителей лекарств переориентировать усилия в разработке продуктов. Вместо того, чтобы создавать лекарства от болезней, которые поражают большие группы населения, значительное количество фармкомпаний перешло на разработку более сложных, трудно копируемых лекарств, многие из которых предназначены для небольших групп населения (здесь речь может идти об орфанных препаратах).
- 2. Стоимость, а не объем
Эта меняющаяся динамика повлияла на сектор фармсубстанций, особенно с точки зрения его подхода к производству. Первоначально рост сектора дженериков побудил поставщиков инвестировать в производственные мощности, чтобы удовлетворить растущий спрос. Но и этот акцент сменился. Усиление конкуренции побудило многие компании по производству дженериков попытаться дифференцировать продукты с измененными составами или новыми технологиями доставки. В ответ на это поставщики ингредиентов вложили средства в возможности, необходимые для производства этих сложных и более дорогостоящих активов.
Производители АФС, поставляющие инновационные лекарственные препараты, также меняют методы производства. Многие из них сократили производственные мощности и инвестировали средства в технологии, необходимые для производства новых, более сложных препаратов, которые доминируют в портфелях промышленного производства.
По словам Molly Bowman, директора подразделения дженериков и экспериментальных лекарств компании Clarivate, «существует постоянный спрос на качество и надежность поставок. Новые специализированные продукты отдают предпочтение тем [поставщикам], которые располагают мощностями, способными их обрабатывать, что заставляет компании инвестировать в модернизацию и расширение или в создание новых мощностей».
- 3. Непрерывная реакция (непрерывный процесс)
Непрерывная химическая реакция является одним из наиболее активных направлений инноваций в производстве фармингредиентов. В отличие от серийных методов, непрерывные реакции чаще всего проводятся в микрореакторах. Как правило, такие реакции протекают быстрее, безопаснее и приводят к получению «более чистых» продуктов. Хотя эти характеристики важны, основным преимуществом этого направления с точки зрения производства фармингредиентов является то, что это увеличивает диапазон возможных химических веществ.
Согласно анализу, проведенному исследователями из Университета Граца (Австрия), «использование в секторе фармсубстанций микрореакторов с малым внутренним объемом и их высокое соотношение площади поверхности к объему позволяет протекать реакциям в условиях, недоступных в традиционных реакторах периодического действия».
Кроме того, — пишут авторы, — реакции, которые ранее были нецелесообразны («забытая химия») или практически невозможными («запрещенная химия») для проведения, могут осуществляться в этих устройствах с небольшим риском в различных масштабах.
- 4. Управление процессами
Использование непрерывной химической реакции также побудило производителей субстанций инвестировать в технологии управления технологическими процессами и внедрять передовые аналитические методы и технологии, лежащие в основе таких систем. Так в одном из исследований в качестве примера приводилось все более широкое использование гравиметрического анализа — метода количественного химического анализа, основанного на точном измерении массы вещества. По словам исследователей, этот подход обеспечивает такую же гарантию качества продукции и управления процессом, как и спектроскопические измерения для контроля содержания комбинированных препаратов с фиксированной дозировкой и для идентификации несоответствующего материала. Исследователи пишут:
По мере того как фармацевтические компании продолжают стремиться к эксплуатационной простоте и устойчивым производственным процессам, мягкие сенсоры и гравиметрические средства контроля в качестве альтернативы своим спектроскопическим аналогам будут применяться в более широком масштабе для мониторинга и контроля процессов.
- 5. Сильнодействующие АФС (высокопотенциальные АФС)
Спрос фармацевтической промышленности на сильнодействующие фармингредиенты за последние годы заметно увеличился. Отчасти это отражает постоянный интерес к методам лечения рака. По словам Bowman, «несмотря на возросший спрос на антибиотики, противовирусные препараты, лекарства для лечения рака продолжают оставаться в центре внимания исследований и разработок (R&D)».
Субстанции с высокой эффективностью используются в таргетной терапии заболеваний дыхательной, гормональной, сердечно-сосудистой, центральной нервной систем. И растущий спрос на сильнодействующие ингредиенты вызвал изменения в секторе предложения. Производители, ориентируясь на этот спрос, были вынуждены инвестировать в дополнительные технологии, связанные с герметичностью, безопасностью, процессами управления рисками для обеспечения безопасного обращения с ними.
- 6. Лиофилизация
Лиофилизация — еще одна область инвестиций для производственного сектора АФС. Согласно анализу Global Market Insight, к 2026 году рынок промышленного оборудования для лиофилизации достигнет $9 млрд по сравнению с $5 млрд в 2019 году.
Аналитики прогнозируют, что использование технологии лиофилизации в фармацевтической промышленности значительно увеличится в течение этого периода, ссылаясь на растущий спрос со стороны разработчиков лексредств на основе белков в сочетании с увеличением сублимационной сушки АФС для достижения химической стабильности, что и будет стимулировать сегментарный рост.
Они также заявили, что биофармацевтические продукты, такие как Infliximab (инфликсимаб), Rituximab (ритуксимаб) и Etanercept (этанерцепт), которые подвергаются лиофилизации в процессе производства, «в дальнейшем приведут к расширению отрасли в прогнозируемом периоде».
- 7. Пандемия
Пандемия COVID-19 повлияла на все аспекты современной жизни, включая и производство АФС. Первым ударом был срыв поставок. Вспышка коронавирусной инфекции побудила некоторые страны ограничить экспорт определенных лексредств из-за опасений, связанных с внутренними поставками. Так уже в марте 2020 года Индия ввела временный запрет на экспорт 26 ингредиентов и лекарств, изготовленных из них, сославшись на перебои с поставками из Китая, который обеспечивает 70% активных ингредиентов. Правда через месяц запрет на экспорт был снят, экспортировать эти продукты разрешили в «соответствующих количествах» и только в те страны, которые особенно сильно пострадали от пандемии.
За прошедшие с тех пор месяцы число сбоев сократилось, а цепочки поставок стабилизировались. По словам Bowman, «после первоначального нарушения глобальных цепочек поставок АФС в результате закрытия границ и региональных блокировок, большая часть цепей поставок, похоже, возвращается в нормальное русло».
- 8. Локальное производство
Сбои, вызванные пандемией, усилили существующие опасения по поводу зависимости фармацевтической промышленности от фармсубстанций, производимых в Китае. Отмечается, что ещё в октябре 2019 года, всего за несколько месяцев до обнаружения SARS-CoV-2, Администрация США по продуктам питания и лекарствам (US Food and Drug Administration — FDA) сообщала, что «использование материалов зарубежного производства создает факторы уязвимости в поставках лекарств в США». Ведомство призвало политиков перейти к поддержке локального производства.
В Европе ситуация аналогичная. В марте прошлого года Европейская комиссия заявила, что зависимость фармацевтической промышленности Евросоюза от активных фармацевтических ингредиентов и химического сырья, импортируемого из третьих стран, представляет собой риск для цепочки поставок. Это было подтверждено в стратегическом документе, опубликованном в ноябре 2020 года, когда Комиссия заявила, что стимулирование локального производства фармсубстанций должно быть в центре внимания. Bowman считает, что «стремясь избежать сбоев в будущем, многие страны, такие как Япония, США, Индия и Евросоюз в целом, стимулируют и разрабатывают законы, поощряющие местное производство. Такие компании, как Sanofi, запустили инициативы , направленные на обеспечение безопасности поставок ингредиентов и производственных мощностей, которые имеют решающее значение для пациентов в Европе и за ее пределами».
Подготовлено по материалу Gareth Macdonald (CPhI online)
