На Ежегодной конференции ISPE ЕАЭС в рамках сессии «Гармонизация требований к производству лекарственных средств» представители ISPE и «ГИЛС и НП» рассказали о планируемых нововведениях европейского законодательства в части GMP.
17 ноября выступил с докладом о планируемых изменениях в Приложении 1 EU GMP, Жан Франсуа Дюльер, член рабочей группы EMA экс-президент локального отделения ISPE Франции. Спикер напомнил, это приложение было впервые принято 1989 г. и неоднократно подвергалось доработке, но первое предложение о полном его пересмотре произошло только в 2012 г. К ноябрю прошлого года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) получило 2 000 замечаний по двенадцатой версии проекта пересмотренного документа.
В проект новой версии приложения было внесено множество изменений. В числе наиболее обсуждаемых и не до конца согласованных на сегодняшний день: проверка целостности барьерных систем. В частности, в документе сказано, что испытание на герметичность системы «перчатки-рукава» и барьерной системы должны проводиться в установленные сроки, как минимум в начале и в конце производства каждой серии. Отмечается необходимость стерилизации перчаточного узла системы перед установкой при его использовании в зоне класса А.
Г-н Дюльер обратил внимание:
Значит, необходимы разработка и валидация механических экспресс-испытаний, которые позволят проверить герметичность после санитарной обработки, пока изоляторы или барьерные системы ограниченного доступа (RABS) находятся в эксплуатации. Изоляторы представляют собой закрытые блоки, а вот барьерные системы ограниченного доступа (RABS) не являются герметичными, что затрудняет разработку процедуры испытания. С учетом наличия как процедурных, так и конструктивных элементов, которые потребуют изменений, реализация займет определённое время.
Увеличение временного интервала внедрения новых требований приложения также обусловлено и тем, например, что обеззараживание парами перекиси водорода (VHP) более может не считаться достаточным для стерилизации конструктивных частей изоляторов, соприкасающихся с «критическими» стерильными элементами, а значит, потребуются процедурные изменения и, в некоторых случаях, модификация оборудования наряду с повторной квалификацией и валидацией. Также потребуется время для оценки и получения соответствующего согласования указанных изменений со стороны регуляторных органов. Немало времени потребуется и для обеспечения требования 100% проверки герметичности (целостности) некоторых типов запаиваемых контейнеров.
Жан Франсуа Дюльер отметил:
Используемые на настоящий момент технологии контроля герметичности неприменимы для определенных типов контейнеров – например для тех, которые подлежат стерилизации в дополнительной упаковке. Следовательно, для таких типов контейнеров требуется разработать и внедрить новые технологии.
В части проверки целостности стерилизующих фильтров до и после использования вносимые изменения некоторыми экспертами не рассматриваются как таковые с точки зрения формулировок. Новый текст скорее конкретизирует требования относительно испытаний по контролю целостности стерилизующих фильтров.
Г-н Дюльер процитировал ожидаемые изменения:
Учитывая особые дополнительные риски процесса стерильной фильтрации по сравнению с другими процессами стерилизации, вторую фильтрацию через стерильный стерилизующий фильтр непосредственно перед наполнением следует рассматривать в рамках общей стратегии сдерживания контаминации («CCS»). Целостность простерилизованного фильтра в сборе перед использованием должна быть проверена в целях контроля наличия его возможных повреждений. После использования стерилизующий фильтр должен пройти неразрушающий контроль целостности перед извлечением из корпуса. Результаты испытаний должны соответствовать показателям удерживающей способности фильтра, установленным в процессе валидации.
По мнению г-на Дюльера, применение указанного подхода к рекомендованному к установке дополнительному («полицейскому») стерилизующему фильтра, подлежащего контролю целостности перед использованием после стерилизации на месте, значительно усложнит работу с точки зрения проектирования и процедурного оформления.
Спикер сессии «Гармонизация требований к производству лекарственных средств» подчеркнул:
Требование к максимально близкому расположению «полицейского» фильтра к иглам наполнения в указанной ситуации потребует не только изменения конструкции, но и валидационных мероприятий, а также согласования со стороны регуляторных органов.
Тему проблематики проведения проверки целостности стерилизующих фильтров перед их использованием продолжила ведущий специалист отдела инспектирования производства лекарственных средств «ГИЛС и НП» Наталья Бурлакина. Спикер подчеркнула, что сегодня среди регуляторов есть две позиции к проведению проверки целостности cтерилизующих фильтров перед их использованием (PUPSIT — Pre-Use Post Sterilisation Integrity Testing): необходимость тестирования целостности закреплена в документах EMA, PIC/S, ВОЗ, GMP ЕС, GMP ЕАЭС, ISO 13408-2 (ГОСТ Р ИСО 13408-2-2007); необязательным же данное испытание является с позиции FDA и PDA, но там в отношении указанного предусмотрено требование об оценке рисков на основании знаний о процессе и продукте.
Наталья Бурлакина отметила:
В то же время, и в изменениях, планируемых к принятию в Приложении 1 GMP ЕС, признано, что проверка целостности стерилизующего фильтра перед использованием после его стерилизации (PUPSIT) не всегда возможна из-за технологических ограничений (например, фильтрация очень малых объемов раствора). В этих условиях может быть использован альтернативный подход при условии, что была проведена тщательная оценка рисков, и соблюдение требований достигается путем применения соответствующих мер контроля для снижения любого риска нестерильности. Обе стороны признают, что в настоящее время имеется недостаточно научных знаний для принятия единого мнения по данному вопросу.
Сессия «Гармонизация требований к производству лекарственных средств» представители ISPE и «ГИЛС и НП» прошла в рамках Ежегодной конференции ISPE ЕАЭС 17 ноября при поддержке компании X-TECH, специализирующейся на комплексных решениях в области проектирования, поставки и ввода в эксплуатацию оборудования и производственных линий.
