Новый анализ показал повышенные уровни потенциального канцерогена N-нитрозодиметиламина (NDMA) после приема ранитидина в различных физиологических условиях, при этом в некоторых случаях уровни NDMA превышают установленные регулятором нормы на несколько порядков.
Исследование, проведенное в условиях, имитирующих среду желудка человека, подкрепило решение FDA, принятое в апреле 2020 года, в отношении принудительного вывода с рынка препаратов ранитидина всех производителей.
Решение регуляторного агентства, позволяющее не допускать на рынок продукты ранитидина, если производитель не может продемонстрировать, что препарат не генерирует избыток NDMA, было принято после того, как было обнаружено, что уровни NDMA увеличиваются с течением времени, а также когда продукт хранится при более высоких температурах.
В нынешнем анализе исследователи стремились охарактеризовать условия, при которых ранитидин может продуцировать NDMA. Для обнаружения NDMA в смоделированной желудочной жидкости использовался метод жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией высокого разрешения (LC-HRMS). Они тестировали различные значения pH и концентрации нитрита, а также различные коммерчески доступные дозы препарата от изжоги ранитидина (Zantac).
Анализ показал, что уровни NDMA, образовавшегося из ранитидина в смоделированной желудочной жидкости при различных физиологических условиях, часто превышали допустимый предел суточного потребления, определенного FDA на уровне 96 нг (0.096 микрограмм).
Поддерживая постоянный уровень pH на уровне 2,5 и увеличивая концентрацию нитритов, 150 мг ранитидина продуцировали увеличивающееся количество NDMA через 2 часа. При 1 ммоль/л нитрита натрия обнаружено 947 нг NDMA, при 50 ммоль/л нитрита натрия – 320 000 нг NDMA.
Уровень NDMA также был высоким (достигнув 198 000 нг) для таблеток ранитидина дозировкой 150 мг или 300 мг при постоянном уровне нитрита натрия (50 ммоль/л) и снижении pH до 1,2. В оптимальных физиологических условиях при рН 2,5 и 50 ммоль/л нитрита натрия NDMA увеличился до 612 000 нг при использовании таблеток ранитидина дозировкой 300 мг.
Результаты этого исследования позволяют предположить, что ранитидин может быть существенным источником NDMA при ряде физиологических условий, – написал автор исследования Лиор З. Браунштейн (Lior Z. Braunstein), доктор медицинских наук, из онкологического центра им. Sloan Kettering. – А именно, в смоделированных условиях, было замечено, что выход NDMA из стандартной таблетки ранитидина повышался как с увеличением нитрита, так и с уменьшением pH, сверх установленных пределов.
Браунштейн и его коллеги отметили, что исследование имеет ограничения, а смоделированные условия могут выходить за рамки “обычной желудочной среды”.
Результаты указывают на необходимость исследования других препаратов с диметиламиновыми группами (N(CH3)2−) для определения того, создают ли они NDMA при хранении при более высоких температурах или после приема внутрь, написал С. Майкл Уайт (Michael White), PharmD, в сопровождающем комментарии.
Если более 10 000 нг NDMA может быть создано стандартными дозами ранитидина, возможно, что некоторые другие готовые фармацевтические продукты могут генерировать дозы, превышающие 96 нг, – пишет Уайт (White) из фармацевтической школы Университета Коннектикута. – Если NDMA обнаруживается в опасных количествах после хранения при высокой температуре или после приема внутрь, этих лекарств также следует избегать, заменив на другие эффективные аналоги.
FDA не ответило на результаты нового анализа, однако Чарльз Колер (Charles Kohler), пресс-секретарь Центра оценки и исследований лекарств FDA, сказал, что регулятор, как правило, не комментирует конкретные исследования, “но оценивает их как часть совокупности доказательств, чтобы углубить наше понимание конкретной проблемы и помочь в выполнении нашей миссии по защите здоровья населения”.
