Любой, кто работает с высокоактивными ингредиентами при разработке твёрдых лекарственных форм (ТЛФ), не могут обойтись без Сontainment. Однако небольшие масштабы предъявляют другие требования к оборудованию, нежели производство. На что следует обратить внимание разработчикам и какие есть практические решения? Ищем связи между лабораторией и цехом.
Даже на этапе разработки высокоактивных ТЛФ применяются те же требования к защите сотрудников и продукции, что и при производстве. Однако в небольших масштабах обычно используются другие решения по локализации, чем в более поздних производственных процессах. Два примера из практики показывают, что это такое и каковы технические требования к технологическому оборудованию. Основное внимание уделяется грануляции и сушке.
В изоляторе
В области разработки выбор решения по локализации зависит от различных факторов. Одним из важных аспектов является размер партий. Для небольших партий примерно до 5 кг, как показывает опыт, хорошо зарекомендовала себя установка технологического оборудования в изоляторе. Возможны и большие мощности. Основная причина: ввиду малых размеров — насосы, смесители, сушилки и мельницы можно легко использовать в изоляторе. Размер и вес отдельных компонентов позволяют удобно работать с материалами и компонентами системы даже в защитных перчатках.
Другая причина — безопасность: изоляторы очень безопасны. Несмотря на ручное выполнение процессов, высвобождение активных ингредиентов практически невозможно. Еще одним важным преимуществом при разработке лекарств в изоляторе является высокий уровень гибкости: процессы можно легко остановить или изменить, аппараты можно открыть практически в любое время для тестирования продуктов или взятия образцов. Таким образом, разработчики получают хорошее представление о своих рецептах.
Адаптируемый индивидуально
Изоляторы и их оборудование часто индивидуально адаптируются к соответствующим требованиям: смесители и устройства с псевдоожиженным слоем дополняются весами, насосами и мельницами. Для внутренней и внешней передачи требуются разные системы. В таких случаях необходимо заранее провести макетное исследование. Процесс полностью моделируется на деревянной модели изолятора, если возможно, с оригинальными компонентами процесса (например, чтобы почувствовать вес компонентов), а также чистку и разборку устройства.
Активные вещества и вспомогательные материалы (в пакетах или бутылках из пластика) вводятся и выводятся через порты Alfa-Beta (также: Rapid Transfer Ports – RTP), прикрепленные к лицевым сторонам. Порты Alfa-Beta — это замки, которые обеспечивают беспрепятственный переход внутрь изолятора и из него. Также для выгрузки используются пакеты с вкладышами и двойной клапан.
Обязательным условием для реализации Containment с помощью изоляторов является соответствующая конструкция и расположение технологического оборудования. В наши дни миксеры с большими усилием сдвига используются не только для смешивания и перемешивания.
Влажная грануляция используется, но также часто для производства ингалянтов. Смесители от 0,25 до 20 л могут комплектоваться сменными емкостями для установки в изолятор. Важным аспектом является положение привода. Он всегда должен находиться за пределами изолятора, так как это облегчает очистку и общее обращение с ним. Втулки вала главного привода (через основание изолятора) и измельчителя (через заднюю стенку) газонепроницаемы и водонепроницаемы. Крышки миксера сделаны из стекла, чтобы обеспечить хорошее наблюдение за процессом смешивания.
Системы с одной емкостью — интересная альтернатива линиям грануляции с требованиями Containment. Смесители могут быть сконструированы как устройства также для сушки гранулятов под вакуумом. Емкости для смешивания имеют двойные стенки и имеют специальные уплотнения вала для работы в вакууме. Вакуумные насосы и устройства нагрева / охлаждения расположены в технической зоне. Сушилки с псевдоожиженным слоем также известны своей универсальностью: аппаратура, оптимизированная для работы в изоляторе, может быть оснащена сменными емкостями от 100 мл до 20 л. В самом изоляторе находятся только части, контактирующие с продуктом. При соответствующей конструкции процессы в псевдоожиженном слое, такие как грануляция с верхним и тангенциальным распылением, а также нанесение покрытия на гранулы, могут выполняться в одной и той же ёмкости.
Все в одном
В данном примере установки поток материала идет справа через порт быстрой передачи (RPT — Rapid Transfer Port) в смеситель. Вспомогательные и активные вещества помещают в пакеты. Перистальтический насос на задней стенке подает гранулирующую жидкость как в смеситель, так и в установку псевдоожиженного слоя. Мельница для влажного или сухого измельчения расположена между смесителем и псевдоожиженным слоем. Слева от него находится установка псевдоожиженного слоя. Эта зона расположена под углом (L-образная конструкция). Емкость для материала и корпус фильтра можно поворачивать и наклонять вбок. Полицейские фильтры для технологического воздуха встроены в заднюю стенку. Поэтому их можно менять без загрязнения. Благодаря такой конструкции гранулят готовится за короткое время с минимальными усилиями. Такая конструкция практичнее, чем альтернативные варианты, изолятор с двумя или тремя подвижными, взаимозаменяемыми технологическими вставками или отдельные изоляторы для смесителя и псевдоожиженного слоя. С другой стороны, если используется только часть системы, например, только для грануляции в псевдоожиженном слое, требуется несколько больше усилий по очистке. Очистка осуществляется распылительными форсунками в корпусе фильтра осушителя и ручными пистолетами-распылителями.
Альтернатива …
Изолятор выгоден не всегда. Те, кто редко будет работать или находиться с высокоактивными действующими веществами, обычно стараются уйти от высоких инвестиционных затрат на изолятор. В этом случае возможно использование фольгированных пакетов в сочетании с герметичными клапанами из пластика. Если пакеты необходимо утилизировать даже после однократного использования, предохранительные клапаны будут дополнительными, что приведет к целому ряду последствий. Клапаны и пакеты становятся средствами стабилизаторов. Также представляют интерес пластиковые двойные клапаны, которые совместимы с половинными клапанами из нержавеющей стали. В смесителе, сушилке или мельнице активная сверхмощная конструкция изготовлена из нержавеющей стали, а пассивная легкая конструкция — из пластика.
… одноразовый пакет
На заводе по производству партий до 9 кг для переноса материала были выбраны пластиковые пакеты и предохранительные клапаны. Таким образом, достигается необходимая герметизация для стадий влажного гранулирования в смесителе, сушки и для различных процессов распыления в псевдоожиженном слое. Решающим фактором для использования одноразового оборудования было то, что работа в условиях Containment необходима только время от времени.
Система сконструирована таким образом, что пакеты с твердыми частицами подвешиваются и стыкуются над смесительной емкостью. Клапан можно использовать несколько раз, прежде чем он должен быть окончательно утилизирован. Процедура опорожнения смесителя и всех последующих этапов процесса, таких как сушка, калибровка (измельчение) и т. д., аналогична. Отработанный воздух из всех компонентов системы, особенно из сушилки, выводится через Hepa фильтры в дополнение к первичным фильтрам.
Система в значительной степени очищается в закрытом состоянии, вручную и с использованием форсунок WIP для псевдоожиженного слое. Перед открытием устройства пыль связывается. Эксплуатация безопасна благодаря расширенному обучению обслуживающего персонала и соответствующим стандартным операционным процедурам (SOP — Standard Operating Procedures). В особых случаях также можно использовать средства индивидуальной защиты. Обращение с компонентами оказалось удобным, особенно по сравнению с работой аналогичных устройств через перчатки изолятора. Положительно сказался и небольшой вес материалов, в том числе полиэтиленовых пакетов. Запорные устройства легко открываются и закрываются вручную благодаря своей конструкции и небольшому диаметру. С другой стороны, невозможна автоматизация и защита, например, с помощью концевых выключателей. Компоненты самой системы Containment не устойчивы к давлению или вакууму, а также ограниченно водонепроницаемы. Последнее, помимо прочего, необходимо соблюдать при чистке. Сточные воды также трудно собрать при ручной очистке, как в изоляторе.
В итоге это решение даже и близко не подходит к безопасной эксплуатации, удобству и гибкости оборудования в изоляторе. Эти два примера показывают две основные технологии производства ТЛФ в условиях Containment в области R&D. Будь то изолирующий корпус или пакеты — все зависит от области применения.
Автор: Вернер Дитцманн (ранее директор по продажам в Diosna Dierks & Söhne)
Редактор: Анке Гейпель-Керн (ведущий редактор PROCESS)
Материал был опубликован в PharmaTEC (№ 1.2020/ Vogel Communications Group)
