Мы продолжаем рассматривать разделы Предложения EMAV, которое обсуждалось на прошедшей недавно в Мюнхене конференции «Аутогенные вакцины: качество производства и продвижение на общем рынке» [1]. Этот документ может стать еще одним Приложением к Правилам надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice, GMP) Европейского Союза [2].
6.2.1.2. Производство
a) Весь производственный процесс должен проходить в условиях, обеспечивающих требуемое качество продукции.
b) Операции с живыми микроорганизмами должны проводиться в соответственно контролируемых зонах.
c) На основе управления рисками, производственные зоны следует эффективно вентилировать; в них должны быть средства для контроля параметров воздуха (включая температуру и, где необходимо, влажность и фильтрацию), соответствующие обрабатываемой продукции, проводимым операциям и производственной зоне.
d) Воздух из чистых помещений с более низким классом не должен попадать в зону чистых помещений с более высоким классом. Кроме того, необходимо не допускать попадания патогенного воздуха из чистых помещений в смежные зоны. При необходимости должны быть установлены подходящие уровни давления, чтобы предотвратить такую возможность (каскады давления контролируются индикаторами давления).
e) Воздух должен удаляться через НЕРА или ULPA фильтры. Рециркуляция воздуха не допускается, за исключением случаев рециркуляции в той же самой зоне при условии дополнительной очистки воздуха НЕРА/ULPA-фильтрами (обычно это условие выполняется при прохождении рециркулирующего воздуха через приточные НЕРА/ULPA-фильтры, которые используются для этой зоны).
f) Поступление воздуха из одной зоны в другую допускается при условии, если вытяжной воздух проходит через два последовательно установленных НЕРА/ULPA-фильтра. При этом должны быть предусмотрены регулярный контроль и проверка целостности фильтров и средства безопасного удаления вытяжного воздуха в случае повреждения этого фильтра.
g) В комнаты для переодевания следует подавать отфильтрованный воздух той же степени очистки, что и для производственных зон. Комнаты для переодевания должны быть оборудованы системами удаления воздуха, обеспечивающими воздухообмен, независимый от производственных зон. Материальные шлюзы обычно должны вентилироваться таким же образом, но также могут быть приемлемы непроветриваемые шлюзы или шлюзы, оборудованные только приточным воздухом. Материальные шлюзы должны, как правило, вентилироваться таким же образом, однако допускается применять невентилируемые шлюзы или шлюзы, оборудованные только приточными системами.
h) Использование одного помещения для производства нескольких аутогенных вакцин разрешено, когда принимаются соответствующие меры по снижению риска, соизмеримые с рисками, для предотвращения перепутывания и перекрестной контаминации.
i) Стадии технологического процесса, такие как хранение клеток и приготовление сред, должны быть разделены. Процедуры инактивации должны быть отделены от работы с живыми микроорганизмами.
j) Возможность использования более чем одного бокса с биозащитой в одном помещении разрешена, если приняты эффективные технические и организационные меры для разделения операций.
k) Учитывая их более низкий профиль риска, одновременное производство антигенов в отдельных вытяжных шкафах с ламинарным потоком, размещенных в одном помещении, может быть разрешено, если приняты соответствующие меры для предотвращения перепутывания и перекрестной контаминации.
l) Одновременная инкубация/хранение разных серий в одном инкубаторе допустимо, если они физически разделены.
m) Следующие классы чистых помещений могут быть отнесены к производству аутогенных вакцин, примеры операций, которые следует выполнять в зонах с разными классами чистоты производственной среды, приведены ниже:
Класс A *
- Смешивание и наполнение готовой продукции
- Операции с открытым продуктом
- Операции с компонентами продукта, которые в дальнейшем не стерилизуются
- Операции со стерильными материалами, контактирующими с продуктом
- Контроль стерильности готовой продукции
Класс C*
Непосредственно окружающая класс A* среда в производстве вирусных антигенов, смешивании и наполнении готовой продукции
Класс D*
Непосредственно окружающая класс A* среда в производстве бактериальных антигенов Операции с оборудованием или материалами и средами, предназначенными для стерилизации или фильтрации
n) Оборудование должно быть сконструировано и смонтировано так, чтобы соответствовать специфическим требованиям для каждого вида продукции. Перед вводом в эксплуатацию критического оборудования (например, ферментеры, инкубаторы, вытяжные шкафы с ламинарным потоком, автоклавы или печи) оно должно пройти квалификацию, а затем проходить регулярное техническое обслуживание.
o) Требования к мониторингу оборудования должны быть определены во время квалификации.
6.2.2. Мониторинг производственной среды
6.2.2.1. Помещения должны быть подходящими для предполагаемых операций, и они должны находиться под надлежащим контролем для обеспечения соответствующей производственной среды.
6.2.2.2. Соответствующая программа мониторинга производственной среды является важным инструментом для оценки эффективности мер контроля контаминации и выявления конкретных угроз для чистоты продукции.
6.2.2.3. Для создания надежной программы мониторинга производственной среды, в частности точек отбора проб, частоты мониторинга и условий инкубации (например, время, температура(-ы) и аэробные и/или анаэробные условия), следует проводить соответствующие оценки рисков, основанные на подробных знаниях о входных параметрах процесса, помещении, оборудовании, специфических процессах, задействованных операциях и знаний об обнаруженной типичной микрофлоре. Эти оценки риска следует пересматривать через определенные промежутки времени, чтобы подтвердить эффективность программы мониторинга производственной среды на площадке, и их следует рассматривать в общем контексте анализа тенденций и стратегии контроля контаминации на площадке.
6.2.2.4. Для классификации необходимо измерить аэрозольные частицы размером 0,5 мкм или более. Это измерение следует проводить как в оснащенном состоянии, так и в эксплуатируемом состоянии.
6.2.2.5. Программы мониторинга производственной среды должны учитывать следующие параметры, если это применимо для конкретной площадки:
a) Классы чистых помещений (A*, C*, D*) определяются исключительно их пределами для мониторинга, как указано ниже. Классы помещений определяются с помощью мониторинга частиц; в зонах, где требуется дополнительный мониторинг (например, пластины для седиментации в зонах наполнения), эти значения также принимаются во внимание. Рекомендуемые максимальные пределы для каждого класса также указаны в следующих таблицах:
- Мониторинг производственной среды на наличие аэрозольных частиц
- Мониторинг механических частиц, рекомендуемые пределы концентрации аэрозольных частиц при мониторинге для каждого класса: (таблица 1)
| Класс | Рекомендуемые максимальные пределы для частиц ≥ 0,5 мкм/куб. м | Рекомендуемые максимальные пределы для частиц ≥ 5,0 мкм/куб. м |
||
|---|---|---|---|---|
| в эксплуатируемом состоянии | в оснащенном состоянии | в эксплуатируемом состоянии | в оснащенном состоянии |
|
| A* | 3520 | 3520 | 20 | 20 |
| C* | 3520000 | 352000 | 29000 | 2900 |
| D* | Предел устанавливается на основе оценки риска | 3520000 | Предел устанавливается на основе оценки риска | 29000 |
- Параметры мониторинга, такие как частота, точки отбора проб, продолжительность и объем проб для мониторинга/отбора проб, должны определяться на основе оценок риска (плановый мониторинг, непостоянный).
b) Микробиологический мониторинг:
- На основе оценки риска, требуется мониторинг производственной среды с помощью пластин для седиментации во время операций по приготовлению и наполнению, когда продукт подвергается воздействию производственной среды.
- На основе оценки риска, при необходимости могут быть выполнены меры по дополнительному микробиологическому мониторингу (например, отбор проб воздуха, контактные пластины, отпечатки перчаток). Рекомендуются следующие уровни действия: Микробиологический мониторинг, рекомендуемые уровни действия при мониторинге для каждого класса: (таблица 2)
| Класс | В воздухе, КОЕ/куб. м | Пластины для седиментации диаметром 90 мм, КОЕ за 4 часа | Контактные пластины диаметром 55 мм, КОЕ/пластина | Отпечаток перчатки (5 пальцев) на обеих руках КОЕ/перчатка |
|---|---|---|---|---|
| A* | 1 | 1 | 1 | 1 |
| C* | 100 | 50 | 25 | – |
| D* | 200 | 100 | 50 | – |
- Пластины для седиментации: отдельные пластины для седиментации могут экспонироваться менее 4 часов. Если пластины для седиментации экспонируются менее 4 часов, следует использовать пределы, указанные в таблице. Пластины для седиментации должны экспонироваться на протяжении критических операций и меняться по мере необходимости через 4 часа.
c) Конкретные параметры устройства (например, время, температура, разница в давлении воздуха, относительная влажность, скорости потока).
6.2.2.6. Методы отбора проб не должны создавать риск контаминации для производственных операций.
6.2.2.7. Частота и точки отбора проб должны определяться на основе оценки риска. Должны быть определены соответствующие меры, если результаты превышают уровень действия.
6.2.2.8. Каждый раз, когда промежуточная продукция или готовая продукция могут контактировать с воздухом, в помещениях должен быть надлежащий мониторинг, а операции с продукцией должны проводиться в ламинарном потоке.
6.2.2.9. Понятие «оснащенное» состояние – это помещение, укомплектованное всеми системами отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха, функционирующими инженерными системами и с установленным технологическим оборудованием, как предусмотрено, но без персонала в помещении и с остановленным технологическим оборудованием.
6.2.2.10. «Эксплуатируемое» состояние – это состояние, при котором чистое помещение и технологическое оборудование функционируют в требуемом режиме с заданным количеством работающего персонала.
6.2.2.11. Для мониторинга в классе A* важно, чтобы отбор проб проводился в точках отбора проб, представляющих наибольший риск контаминации стерильных поверхностей оборудования, контейнеров-материалов укупорки и продукции, чтобы оценить поддержание стерильных условий во время критических операций.
6.2.2.12. По результатам мониторинга частиц и микроорганизмов должны быть установлены соответствующие пределы: уровень тревоги и уровень действия.
6.2.2.13. Должны быть определены соответствующие пределы: уровень тревоги и уровень действия. С целью выявления потенциальных изменений, которые могут нанести вред процессу, уровни тревоги для классов C* и D* должны быть ниже, чем те, которые указаны в качестве уровней действия, и они должны основываться на характеристике зоны.
6.2.2.14. В случае превышения пределов, событие должно быть быстро обнаружено. Операционные процедуры должны предусматривать расследование с последующими корректирующими и предупреждающими действиями.
6.2.2.15. Если микроорганизмы обнаружены в зоне класса A*, их следует идентифицировать до уровня вида, а также оценить влияние таких микроорганизмов на качество продукции (для каждой соответствующей серии) и статуса контроля.
6.3. Квалификация
6.3.1. Помещения, критическое оборудование и установки системы отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха, используемые при производстве аутогенных вакцин, должны быть квалифицированы. Посредством квалификации помещений и критического оборудования (например, ферментеры, инкубаторы, вытяжные шкафы с ламинарным потоком, автоклавы или печи) устанавливается, что помещения и оборудование подходят для предполагаемых операций.
6.3.2. Решения о границах и объеме квалификации должны основываться на оценке рисков, которая должна быть документально оформлена.
6.3.3. Стадии квалификации оборудования, помещений, инженерных и других систем:
В действиях по квалификации можно предусмотреть все этапы, начиная с начальной разработки спецификации требований пользователя и до завершения использования критического оборудования и помещений. Основные этапы, а также некоторые предлагаемые критерии (несмотря на то, что это зависит от конкретных особенностей проекта и может иметь различия), которые могут быть включены в каждый из описываемых этапов, приводятся ниже.
6.3.4. Спецификация требований пользователя (URS)
Требования к критическому оборудованию и помещениям следует определять в спецификации требований пользователя и (или) функциональной спецификации. Спецификацию требований пользователя следует рассматривать как референтную точку жизненного цикла валидации.
6.3.5. Квалификация проекта (DQ)
Следующим элементом квалификации критического оборудования и помещений является квалификация проекта, где подтверждается и документально оформляется соответствие проекта (дизайна) требованиям Правил надлежащей производственной практики для аутогенных вакцин. Требования спецификации пользователя следует верифицировать в ходе квалификации проекта.
6.3.6. Квалификация монтажа (IQ)
Квалификацию монтажа следует проводить для критического оборудования и помещений, в степени, пропорциональной значимости оборудования.
Стадия квалификации монтажа может включать в себя следующее:
- Верификация правильности монтажа компонентов, приборов, оборудования, обвязки и вспомогательных систем по отношению к инженерным чертежам и спецификациям;
- Верификация правильности монтажа по отношению к предопределенным критериям;
- Сбор и проверка комплектности операционных и рабочих инструкций поставщиков и требований по обслуживанию; Калибровка инструментов;
- Верификация материалов конструкции.
6.3.7. Квалификация функционирования (OQ)
Обычно стадия квалификации функционирования проводится после стадии квалификации монтажа, однако в зависимости от степени сложности оборудования эта стадия может проводиться в комбинации с квалификацией монтажа (IOQ).
Стадия квалификации функционирования должна включать в себя репрезентативные испытания, разработанные на основе знаний о процессе производства, системах и оборудовании, для обеспечения функционирования системы согласно проекту.
6.3.8. Квалификация эксплуатации (PQ)
Как правило квалификация эксплуатации следует за успешным завершением квалификации монтажа и квалификации функционирования. Однако, в некоторых случаях может быть приемлемо проводить квалификацию эксплуатации совместно с квалификацией функционирования или валидацией процесса производства. Стадия квалификации эксплуатации может включать в себя следующее:
- Испытания с использованием производственных материалов, прошедших квалификацию заменителей (эквивалентных материалов) или модельной продукции, с доказанным эквивалентным поведением при обычных условиях производства и репрезентативными продуктами.
- Частота отбора проб, используемая для подтверждения контроля процесса производства, должна быть обоснована.
6.3.9. Повторная квалификация
Повторную квалификацию чистых помещений следует проводить периодически, а также после значительных изменений оборудования, помещений или процессов, на основе принципов управления рисками для качества.
6.3.10. Квалификация инженерных систем
Качество чистого пара, воды для инъекций, сжатого воздуха, других газов и пр. должно быть подтверждено после монтажа с использованием этапов квалификации, описанных выше. Длительность и объем квалификации должны отражать любые сезонные изменения, в случае если такие изменения оказывают влияние на объект квалификации, а также предполагаемое назначение инженерной системы. Для предотвращения возникновения неполадок в случае потенциального прямого контакта с продукцией (например, системы отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха) или косвенного (например, теплообменники) необходимо проводить оценку рисков для качества. Должны быть в наличии актуальные чертежи, которые идентифицируют критические атрибуты системы, такие как движение по трубопроводу, уклоны трубопровода, диаметр и длина трубопровода, резервуары, клапаны, фильтры, сливы и точки отбора проб.
6.4. Персонал
6.4.1. Производитель располагает услугами, по крайней мере, одного Уполномоченного лица (qualified person) в соответствии с определениями в Статье 97 Регламента 2019/6. Отклонения подлежат решению уполномоченного органа. Постоянное присутствие в небольших производственных подразделениях не требуется.
6.4.2. Каждая серия инактивированной аутогенной вакцины должна быть выпущена назначенным лицом, для гарантии того, что серия была произведена и проверена в соответствии с требованиями производства и условиями контроля продукции, как описано в этом Приложении, и любыми другими соответствующими законодательными требованиями, прежде чем она будет использована.
6.4.3. Схема организационной структуры с указанием обязанностей и ответственности всего персонала должна быть изложена в письменной форме. Задачи, обязанности и ответственность руководителя контроля качества, руководителя производства и Уполномоченного лица должны быть документально оформлены.
6.4.4. Ключевой персонал должен проходить обучение по гигиене, микробиологии, производству и тестированию вакцин. Обучение должно быть документально оформлено и/или записано и повторяться на регулярной основе.
6.4.5. Для всего персонала должна быть разработана программа обучения, которая должна охватывать требования к условиям производства и контроля, как описано в данном Приложении. Помимо этого основного обучения, новые сотрудники должны пройти обучение, соответствующее возложенным на них обязанностям. Обучение перед началом и во время работы должно быть проведено и документально оформлено и/или записано. Эффективность обучения должна проверяться.
6.4.6. Управление гигиеной должно быть установлено, задокументировано и обучение должно проводиться ежегодно. Учебные занятия должны быть документально оформлены и/или записаны.
6.4.7. При необходимости производство должно осуществляться в особых условиях (например, производство антигена, наполнение). Соответствующие требования к защитной одежде должны быть определены и обоснованы с учетом риска.
7. Выделение антигена, используемого впоследствии в качестве исходного материала
7.1. Забор образцов, тканей инфицированных животных
7.1.1. Следует поставить правильный диагноз инфекционного заболевания животного/в соответствующей эпидемиологической единице(-ах), включая дифференциальный диагноз.
7.1.2. Образцы всегда следует отбирать в соответствующей эпидемиологической единице, где будет использоваться инактивированная аутогенная вакцина, или в местности, имеющей эпидемиологическую связь с этой единицей. Перед взятием образцов необходимо рассмотреть возможность предварительной антибактериальной обработки.
7.1.3. Отбор образцов должен проводиться ветеринаром, по возможности, в сотрудничестве с производителем инактивированных аутогенных вакцин/диагностической лабораторией.
7.1.4. Активные субстанции, используемые для производства инактивированных аутогенных вакцин, не должны происходить из агентов или содержать агенты, которые являются подлежащими регистрации заболеваний в ЕЭЗ.
7.1.5. Следует обеспечить прослеживаемость образцов, взятых для получения микроорганизмов, используемых для производства активных субстанций.
7.2. Выделение и идентификация
7.2.1. Выделение и идентификация антигена должны проводиться компетентной и имеющей разрешение площадкой по контракту, в соответствии со стандартными операционными процедурами (например, диагностической лабораторией или лицензированным производителем).
7.2.2. Для вирусных аутогенных вакцин выделение и очистка должны выполняться в соответствии с принципами, изложенными в Европейской фармакопее (Ph. Eur.).
Текст ряда пунктов документа перекликается с текстом некоторых глав и приложений действующих Правил GMP Европейского Союза. Например, разделы 6.2. и 6.4. включают в себя некоторые положения, описанные в Главе 3 «Помещения и оборудование», Приложении 1 «Производство стерильных лекарственных средств» и Приложении 5 «Требования к производству иммунологических ветеринарных препаратов»; раздел 6.3 включает в себя ряд положений, описанные в Приложении 15 «Квалификация и валидация» [3, 4, 5, 6]. В третьей части этой статьи мы закончим рассматривать разделы Предложения EMAV. Перевод этого документа является авторским и актуален на 05.12.2021. В случае получения новых или дополнительных данных, статья может быть обновлена.
Ассоциация европейских производителей аутогенных вакцин и сывороток (The Association of European Manufacturers of Autogenous Vaccines and Sera, EMAV) – ассоциация, объединяющая интересы производителей специфических вакцин и сывороток для сельскохозяйственных, домашних и экзотических животных для того, чтобы способствовать европейскому процессу гармонизации
ССЫЛКИ:
- EMAV / News / Common meeting of IABS and EMAV about the future of Autogenous Vaccines in Munich: Conclusions and Recommendations available yet. URL: https://www.emav.be/n152-common-meeting-of-iabs-and-emav-about-the-future-of-autogenous-vaccines-in-munich-conclusions-and-recommendations-available-yet-en (дата обращения 05.12.2021)
- EMAV / Position papers / EMAV Proposal: EU-GMP-Annex for Autogenous vaccines. URL: https://www.emav.be/templates/images/documents/85_1_pdf/EMAV-Proposal_EU-GMP-Annex-forAutogenousVaccines-032021.pdf (дата обращения 12.2021)
- The rules governing medicinal products in the European Union – Volume 4 – EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use. Part 1. Chapter 3: Premises and Equipment. URL: https://ec.europa.eu/health/sites/default/files/files/eudralex/vol-4/chapter_3.pdf (дата обращения 12.2021)
- The rules governing medicinal products in the European Union – Volume 4 – EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use. Annex 1: Premises and Equipment. URL: https://ec.europa.eu/health/sites/default/files/files/eudralex/vol-4/2008_11_25_gmp-an1_en.pdf (дата обращения 12.2021)
- The rules governing medicinal products in the European Union – Volume 4 – EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use. Annex 5: Manufacture of Immunological Veterinary Medicinal Products. URL: https://ec.europa.eu/health/sites/default/files/files/eudralex/vol-4/pdfs-en/anx05en200408_en.pdf (дата обращения 12.2021)
- The rules governing medicinal products in the European Union – Volume 4 – EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use. Annex 15: Qualification and Validation. URL: https://ec.europa.eu/health/sites/default/files/files/eudralex/vol-4/2015-10_annex15.pdf (дата обращения12.2021)
