Каким может быть приложение к EU GMP по ветеринарным аутогенным вакцинам? (Часть 3)

Мы заканчиваем рассматривать разделы Предложения EMAV, которое обсуждалось на прошедшей недавно в Мюнхене конференции «Аутогенные вакцины: качество производства и продвижение на общем рынке» [1]. Этот документ может стать еще одним Приложением к Правилам надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice, GMP) Европейского Союза [2].

• • 1 часть статьи
  • 2 часть статьи

8. Процедура производства и приготовления инактивированных аутогенных вакцин

Где применимо, применяются общие принципы, указанные в п. 6.1. В частности, должны применяться требования к производству и условия контроля продукции, как описано в этом разделе.

8.1. Исходные материалы

8.1.1. Производитель аутогенной вакцины должен установить требования к качеству исходных материалов (спецификации), которые должны охватывать аспекты производства, испытаний и контроля, хранения и другие аспекты обработки и реализации, при необходимости. Для исходных материалов, не описанных в монографии, спецификации поставщика исходного материала должно быть достаточно, если качество вакцины соответствует установленным требованиям.

8.1.2. Для обеспечения требуемого качества материалов, производитель или поставщик вспомогательных веществ, адъювантов и первичных упаковочных материалов должен пройти квалификацию, прежде чем он может быть утвержден в качестве поставщика.

8.1.3. Исходные материалы включают все компоненты, которые используются при производстве аутогенной вакцины (включая активные субстанции/посевной материал, питательную среду, адъюванты, вспомогательные вещества и первичную упаковку). В этой части рассматриваются исходные материалы, за исключением активных субстанций/посевного материала. Исходные материалы для аутогенных вакцин должны соответствовать положениям, изложенным в Европейской фармакопее или фармакопеях государств-членов ЕЭЗ.

8.1.4. В случае использования исходных материалов животного происхождения (включая клетки и вирусы для производства вирусных вакцин) они должны соответствовать соответствующим монографиям, а также общим монографиям и главам Европейской фармакопеи; для тестирования посторонних агентов, как предписано, список агентов, подлежащих испытаниям, ограничивается теми, которые не могут быть исключены во время оценки риска.

8.1.5. Необходимо обеспечить, чтобы материалы животного происхождения, которые могут передавать TSE, соответствовали положениям «Указаний по минимизации риска передачи агентов TSE посредством лекарственных препаратов для медицинского и ветеринарного применения».

8.1.6. Спецификации на исходные материалы, первичные или печатные упаковочные материалы должны быть разработаны производителем аутогенной вакцины и содержать (или должны приводиться соответствующие ссылки, где применимо) следующее:

• a) Описание материалов, включающее:
• b) наименование и внутренний код;
• c) ссылку на фармакопейную статью при ее наличии;
• d) наименование утвержденных поставщиков и, если это возможно, производителя материалов; e) качественные и количественные показатели с указанием допустимых пределов;
• f) место расположения, в случае материала животного происхождения;
• g) виды животных, из которых получен материал, если применимо;
• h) условия хранения и меры предосторожности.

8.1.7. На приемку и выдачу разрешения на использование исходных материалов, а также первичных, вторичных и печатных упаковочных материалов должны быть в наличии письменные процедуры и подтверждающие записи:

• a) В каждой поставке исходных материалов тара должна быть проверена на целостность упаковки, в том числе целостность пломб, а также на соответствие сведений, указанных в накладной, этикеткам поставщика и утвержденной производителем и поставщиком информации. Входной контроль товаров/проверки при каждой поставке должны быть задокументированы.
• b) Для выдачи разрешения на использование важен контроль соответствия сертификата поставщика и спецификации производителя аутогенной вакцины.
• c) Если одна поставка материала состоит из различных серий, то каждую серию необходимо рассматривать как отдельную в отношении выдачи разрешения на использование.

8.1.8. Результаты испытаний исходных материалов должны соответствовать спецификациям. Если проведение испытаний занимает много времени (например, свободные от специфических патогенов (SPF) яйца (эмбрионы) птиц), может возникнуть необходимость обработки исходных материалов до получения результатов аналитических испытаний. В этих случаях получение разрешения на выпуск готовой продукции зависит от положительных результатов испытания исходных материалов. В случае отсутствия указанных испытаний у поставщика, ответственность за дополнительные испытания несет производитель.

8.1.9. Уровень надзора и дальнейших испытаний со стороны производителя аутогенной вакцины должен быть соразмерен рискам, связанным с отдельными материалами.

8.1.10. Находящиеся в складской зоне исходные материалы должны быть соответствующим образом маркированы. Этикетки должны содержать, по крайней мере, следующую информацию:

• a) присвоенное наименование продукции и внутризаводской код (если применимо);
• b) номер серии;
• c) условия хранения;
• d) статус содержимого (например: в карантине, на испытании, разрешено, отклонено);
• e) срок годности или дату, после которой требуется повторный контроль.

8.1.11. При наличии полностью компьютеризированной системы хранения разрешается использование автоматизированных систем (например, использование штрих-кодов), которые заменяют информацию п. 8.1.10 a) — e) на этикетке в письменной форме.

8.1.12. Контрольный образец:

• a) Контрольный образец — образец, отобранный из серии исходного материала или упаковочного материала, который хранится для проведения анализа в течение срока годности серии в случае возникновения такой необходимости.
• b) Необходимость отбора контрольных образцов ограничивается вспомогательными веществами, адъювантами, первичными упаковочными материалами.
• Контрольные образцы выступают в качестве свидетельства об исходных материалах и могут быть оценены в случае, например, предъявления претензий в отношении качества лекарственного препарата, запросов по поводу маркировки/упаковки или отчета по мониторингу безопасности лекарственного препарата.
• Следует вести записи для обеспечения прослеживаемости образцов; записи должны быть доступны компетентным органам.

8.1.13. Образцы исходных материалов отбираются утвержденным персоналом и методами.

8.1.14. Образцы следует хранить в соответствующих контейнерах с отличительной маркировкой в установленных условиях хранения, как минимум, в течение трех месяцев после истечения срока годности соответствующего готового продукта.

8.2. Система посевных культур, нерасфасованных антигенов животного происхождения и банков клеток

8.2.1. С вирусами, бактериями и клеточными линиями, используемыми в производстве аутогенных вакцин, работают в системе посевных культур. Для каждой главной посевной культуры ведется запись о происхождении, дате выделения и истории пассажа (включая процедуры очистки и характеризации). В случае нерасфасованных антигенов животного происхождения, которые не размножаются для производства, должны быть документально оформлены происхождение активной субстанции, дата выделения, очистки и характеризации.

8.2.2. Посевной материал, нерасфасованные антигены животного происхождения и банки клеток должны быть свободны от посторонних агентов в соответствии с Европейской фармакопеей на основе испытаний и анализа рисков. Посевной материал должен быть проверен на идентичность, т. е. он должен содержать только выделенный патоген, но не должен содержать смешанные культуры других антигенов.

8.2.3. Методики испытаний для обнаружения посторонних агентов должны быть валидированными.

8.2.4. Должны быть приняты соответствующие меры, чтобы избежать перепутывания и/или контаминации с другими антигенами, которые не должны входить в инактивированную аутогенную вакцину в качестве активных субстанций.

8.3. Вода

8.3.1. Качество пара, воды, воздуха, других газов и пр. должно быть подтверждено после монтажа.

8.3.2. Установки для подготовки воды и системы ее распределения следует проектировать, конструировать и эксплуатировать так, чтобы свести к минимуму риск микробной контаминации и роста, для того чтобы обеспечить надежное обеспечение водой соответствующего качества. Производимая вода должна соответствовать действующей монографии соответствующей фармакопеи.

8.3.3. Требования к воде питьевой не приведены в фармакопейной монографии, но она должна соответствовать требованиям нормативных документов относительно показателей качества воды, предназначенной для потребления человеком, определенных в Директиве 98/83/EC или установленных компетентным органом. Испытания должны проводиться на производственной площадке для подтверждения качества воды. Вода питьевая может использоваться в процессах химического синтеза и на ранних стадиях очистки оборудования фармацевтических производств, если отсутствуют особые технические требования или требования в отношении применения воды более высоких категорий качества.

8.3.4. Вода для инъекций (WFI) должна производиться из воды очищенной, храниться и распределяться таким образом, чтобы предотвратить рост микроорганизмов. Если WFI получают другими методами, кроме дистилляции, следует предусмотреть дальнейшие методы после мембраны обратного осмоса (RO), такие как нанофильтрация и ультрафильтрация.

8.3.5. Системы водоподготовки должны быть валидированы для поддержания соответствующих уровней физического, химического и микробиологического контроля с учетом сезонных изменений.

8.3.6. Поток воды в трубах должен оставаться турбулентным, чтобы предотвратить адгезию микроорганизмов.

8.3.7. Чтобы предотвратить образование биопленок, стерилизацию, дезинфекцию или регенерацию систем водоподготовки следует проводить в соответствии с заранее определенным графиком, а также тогда, когда количество микроорганизмов превышает уровни действия и тревоги. За дезинфекцией системы водоподготовки химическими веществами должна следовать валидированная процедура промывки. После дезинфекции/регенерации воду следует анализировать; результаты должны быть утверждены до начала использования системы водоподготовки.

8.3.8. Должен существовать соответствующий график отбора проб, чтобы обеспечить регулярный отбор репрезентативных проб воды для анализа.

8.3.9. Регулярный текущий химический и микробиологический мониторинг систем водоподготовки должен выполняться с уровнями тревоги, основанными на квалификации, что позволит выявить неблагоприятную тенденцию в работе систем. Отбор проб должен включать все точки отбора проб и точки потребления, через определенные промежутки времени. Пробу из точки отбора проб «наихудшего случая», например в конце возвратного контура распределения, следует включать каждый раз, когда вода используется для производства и производственных процессов. Превышение уровня тревоги должно инициировать обзор и последующие действия, которые могут включать расследование и корректирующие действия. Любое превышение уровня действия должно обуславливать проведение расследования основной причины и оценку рисков.

8.3.10. Системы WFI должны включать системы непрерывного мониторинга, такие как общий органический углерод (TOC) и электропроводимость.

8.3.11. Вода является наиболее часто используемым вспомогательным веществом в лекарственных препаратах: минимально приемлемое качество выбранной воды зависит от предполагаемого использования препарата в соответствии с подходом, основанным на оценке риска, который должен применяться как часть общей стратегии контроля.

• a) В таблице 3 обобщено приемлемое качество воды, присутствующей в качестве вспомогательного вещества в конечной рецептуре:

Аутогенные вакцины	Минимально приемлемое качество воды
Вакцины, предназначенные для парентерального введения	WFI
Вакцины, не предназначенные для парентерального введения	Вода очищенная*

*WFI рекомендуется для обеспечения безопасности вакцин и качества продукции (во избежание попадания нежелательных микроорганизмов в состав готовой продукции), если иное не обосновано (например, для некоторых нестерильных ветеринарных вакцин для не парентерального применения может быть одобрена очищенная вода)

Как правило, при заключительной промывке оборудования, контейнеров/укупорочных материалов следует использовать воду такого же качества, как используемая на заключительной стадии производства активной субстанции или применяемая в составе лекарственного препарата в качестве вспомогательного вещества.

• b) В таблице 4 обобщено приемлемое качество воды, используемой для очистки/промывки оборудования:

Очистка/промывка оборудования	Тип продукции	Минимально приемлемое качество воды
Первоначальная промывка	Промежуточная продукция и активные субстанции	Вода питьевая
Первоначальная промывка, включая очистку на месте (CIP) оборудования, контейнеров и укупорочных материалов, если применимо	Нестерильные лекарственные препараты	Вода питьевая
Заключительная промывка, включая очистку на месте (CIP) оборудования, контейнеров и укупорочных материалов, пар в процессах стерилизации этих материалов, если применимо		Вода очищенная или вода такого же качества, как используемая при производстве лекарственного препарата, если она более высокого качества, чем вода очищенная
Первоначальная промывка, включая очистку на месте (CIP) оборудования, контейнеров и укупорочных материалов, если применимо	Стерильные препараты	Вода очищенная
Заключительная промывка, включая очистку на месте (CIP) оборудования, контейнеров и укупорочных материалов, пар в процессах стерилизации этих материалов, если применимо	Стерильные препараты, не предназначенные для парентерального введения	Вода очищенная или вода такого же качества, как используемая при производстве лекарственного препарата, если она более высокого качества, чем вода очищенная
	Стерильные препараты, предназначенные для парентерального введения	WFI

8.3.12. Пар, используемый для стерилизации

• a) Воду очищенную с низким уровнем эндотоксинов следует использовать в качестве минимально приемлемого качества питательной воды для генератора чистого пара.
• b) Пар, используемый для процессов стерилизации, должен быть надлежащего качества, не содержащий такого количества примесей, которое могло бы вызывать контаминацию продукции или оборудования. Качество пара, используемого для стерилизации пористых материалов и для пара на месте (SIP), следует периодически оценивать по валидированным параметрам. Эти параметры должны включать рассмотрение следующих примеров: неконденсируемые газы, значение сухости (фракция сухости), перегрев и качество парового конденсата.

8.4. Производство

8.4.1. Производство и контроль выполняются в условиях, описанных в этом Приложении.

8.4.2. Производство аутогенных вакцин связано с дополнительными сложностями по сравнению с зарегистрированными препаратами в отношении комбинаций антигенов и, следовательно, процедур производства. Должны существовать процедуры, основанные на оценке риска, обосновывающие производство нескольких серий в одном помещении в один и тот же день.

8.4.3. Должны быть приняты соответствующие меры, чтобы избежать перепутывания и/или контаминации с другими антигенами, которые не должны входить в инактивированную аутогенную вакцину в качестве активных субстанций. Необходимо обеспечить разделение живых и инактивированных антигенов.

8.4.4. Перед началом любой производственной операции должны быть приняты меры, гарантирующие, что рабочая зона и оборудование очищены и освобождены от любых исходных материалов, продукции, остатков продукции или документации, не имеющих отношения к запланированной операции.

8.4.5. Должны быть приняты соответствующие меры для предотвращения перекрестной контаминации и перепутывания материалов при одновременной работе с разными антигенами в одном и том же помещении.

8.4.6. Производство инактивированных аутогенных вакцин не должно осуществляться в тех же помещениях и на том же оборудованием, которое используется для производства лицензированных иммунологических ветеринарных лекарственных препаратов, если не были приняты валидированные и утвержденные меры для предотвращения перекрестной контаминации или перепутывания.

8.4.7. Антибиотики нельзя использовать в качестве консервантов.

8.4.8. Метод производства должен быть подробно описан и документально оформлен (включая культивирование, репликацию патогенов, инактивацию, концентрирование и смешивание готовой продукции).

8.4.9. Определение антигенной массы, например титр вируса/количество жизнеспособных бактерий в массе антигена (может быть коррелировано с методами, например, измерением оптической плотности (OD)), должно быть определено любым утвержденным методом перед инактивацией. Необходимо установить максимальный титр/количество до инактивации.

8.4.10. Производство должно осуществляться в условиях, которые предотвращают контаминацию готовой продукции, где это необходимо (например, производство антигена, наполнение). Соответствующие требования к защитной одежде должны быть определены и обоснованы с учетом риска.

8.4.11. Для аутогенных вакцин, предназначенных для продуктивных животных, должны соблюдаться максимальные пределы остатков для ингредиентов, определенные в нормах пищевой безопасности: MRL, предусмотренные в Регламенте 37/2010/EU и монографии 0062 Европейской фармакопеи в отношении тиомерсала и формальдегида.

8.4.12. Если используются консерванты, эффективность должна быть проверена в соответствии с требованиями Европейской фармакопеи.

8.4.13. Очистка и дезинфекция

• a) Должен быть установлен порядок очистки и дезинфекции помещений, материалов и персонала.
• b) Следует использовать более одного типа дезинфицирующего средства, включая периодическое использование спорицидного средства, если это применимо. Дезинфицирующие средства должны быть сертифицированы как эффективные для применения (например, поставщиком или научной литературой).
• c) Мониторинг эффективности порядка очистки и дезинфекции следует проводить регулярно, чтобы показать эффективность программы дезинфекции и выявить развитие резистентных и/или спорообразующих штаммов.

8.5. Инактивация

8.5.1. Продукция должна быть инактивирована путем добавления инактивирующего агента, наряду с достаточным перемешиванием или другими валидированными методами. Затем смесь следует перенести во вторую стерильную емкость, если контейнер не имеет такого размера и формы, что его можно легко переворачивать и встряхивать для смачивания всех внутренних поверхностей готовой смесью культивирования/инактивации. Соответствующая температура должна поддерживаться на протяжении всего процесса инактивации.

8.5.2. Полная инактивация: инактивацию следует проверить как минимум с двумя пассажами в производственной среде или другими валидированными методами. Тест на инактивацию должен быть валидирован, и должны быть определены пределы обнаружения. Контрольное испытание остаточных уровней инактивирующих агентов требуется для субстанций, регулируемых Регламентом 37/2010/EU. Применяются положения по испытаниям и пределы, изложенные в Европейской фармакопее.

8.5.3. Данные об инактивации должны быть собраны, и инактивация должна быть валидирована. Валидацию инактивации, включая все тест-системы, можно проводить, например, на штамме одной группы патогенов (штамм x видов YYYY). Валидация инактивации должна выполняться в соответствии с требованиями Европейской фармакопеи.

8.5.4. В рамках разрешения на производство вирусных аутогенных вакцин метод инактивации и результаты валидации процесса инактивации должны быть рассмотрены уполномоченным органом. Должны выполняться требования к валидации инактивации, изложенные в европейских руководствах относительно вирусных вакцин.

8.6. Валидация

8.6.1. Критические стадии производства должны быть валидированы. Существенные изменения производственного процесса, включая любое изменение оборудования или материалов, которое может повлиять на качество продукции и/или воспроизводимость процесса, должны пройти валидацию. Валидацию можно проводить вместе для нескольких антигенов, если они приготовлены одинаковым способом. Степень, в которой процесс считается валидированным на основе существующих данных о соответствующих организмах, должна быть обоснована.

8.6.2. Обоснование применение выбора крайних вариантов (брекетинга) может быть сделано для валидации продукции на основе обширных знаний о процессе производства, в совокупности с приемлемой программой продолжающейся верификации.

8.6.3. Валидация процесса производства продукции может быть реализована как перспективная валидация, сопутствующая валидация или как ретроспективная валидация, если это обосновано.

8.6.4. Оборудование, помещения, инженерные системы и системы, использованные для валидации процесса производства, должны быть квалифицированы. Методики испытаний, используемые при квалификации, валидации, мероприятиях по чистоте или контроле квалификации, должны пройти валидацию в соответствии с их предполагаемым использованием.

8.7. Контроль качества готовой продукции

8.7.1. Прежде чем готовая аутогенная вакцина будет доставлена ветеринару для введения животному, она должна пройти как минимум следующие тесты:

8.7.2. Стерильность: стерильность должна быть испытана в соответствии с методом, описанным в монографии Европейской фармакопеи, со следующими адаптациями к аутогенным вакцинам:

• a) В случае небольших серий образцы для испытания стерильности могут быть взяты из нерасфасованной продукции во время наполнения, например, для серии менее 100 флаконов/бутылок, образцы для испытания стерильности могут быть взяты из нерасфасованной продукции во время наполнения, используя 10% нерасфасованной продукции или 1 мл, в зависимости от того, что меньше. Измененные объемы отбираемых образцов и частота отбора должны быть репрезентативными и обоснованными.
• b) Испытание на стерильность следует проводить в ламинарном потоке. Мониторинг производственной среды должен проводиться с помощью пластин для седиментации.
• c) Валидация испытания на стерильность с использованием контрольных штаммов, как определено в монографии 2.6.1 Европейской фармакопеи, должна выполняться при проведении валидации процесса. При валидации процесса следует руководствоваться подходом, основанным на оценке риска, с уделением особого внимания вспомогательным веществам, добавленным в конечную рецептуру. Повторная валидация в случае изменений в продукции должна проводиться на матричной основе.

8.7.3. Виды контроля, которые имеют решающее значение для оценки, но не могут быть проведены на готовой продукции, должны выполняться на одной из соответствующих стадий производства.

8.7.4. Архивный образец: одну бутылку архивного образца из каждой серии готового продукта следует хранить не менее 6 месяцев после истечения срока годности. Образец должен быть упакован в его первичную упаковку или в упаковку, состоящую из того же материала, что и первичная упаковка, в которой выпускается лекарственный препарат.

9. Стабильность

9.1. Для инактивированных аутогенных вакцин испытаний на стабильность готовой продукции не предполагается. Приемлемым считается хранение в соответствующих условиях в течение 12 месяцев, начиная с момента окончательного наполнения.

9.2. Поскольку для этих вакцин в целом отсутствуют исследования стабильности при использовании, размер флакона или бутылки и объем наполнения следует выбирать таким образом, чтобы содержимое одного контейнера можно было использовать в течение одного рабочего дня (8 часов). Уполномоченный ветеринар должен заказывать флакон или бутылку подходящего размера.

10. Маркировка

10.1. Как правило, маркировка должна, насколько это возможно, соответствовать положениям, изложенным в Европейской фармакопее, и может подпадать под унифицированные требования.

10.2. Следующие унифицированные данные должны быть представлены на внутренней упаковке и, если они имеются, на наружной упаковке и в листке-вкладыше по согласованию с уполномоченным органом:

• Производитель
• Номер серии
• Срок годности
• Состав: инактивированный антиген(ы) и адъювант(ы)
• Дозировка и способ применения
• Целевые виды и подкатегория животных, для которых предназначена инактивированная аутогенная вакцина
• Условия хранения
• Фраза «только для лечения животных»
• Любые дополнительные меры предосторожности, указанные в рецепте, выписанном уполномоченным ветеринаром
• Меры предосторожности при обращении с не примененной или неиспользованной инактивированной аутогенной вакциной (при необходимости)
• Период ожидания, при необходимости

11. Глоссарий

Эпидемиологическая связь (Epidemiological link):
Группы животных имеют эпидемиологическую связь, когда одна из них должна вступить в контакт с патогенами, с которыми она никогда раньше не встречалась, но которые присутствуют в другой группе животных, выращиваемых на другом участке/ферме. При установлении эпидемиологической связи следует учитывать перемещение животных между участками выращивания/фермами. Как следствие, животные, выращиваемые на географически обособленных участках/фермах, имеющих эпидемиологическую связь, принадлежат к одной единице. В основном это применимо для птицы или свиней, если рассматривать родительские линии, выращенные в системах производственной цепочки. Эпидемиологическая связь также существует между разными фермами/участками в одной географической зоне, где циркулирует и распространяется идентичный патоген, например дикими видами. Следовательно, эпидемиологическая единица определяется назначающим ветеринаром.

Критическое оборудование (Critical equipment)
Критическое оборудование — это оборудование, используемое в производстве или контроле качества, которое оказывает значительное влияние на результат производственного процесса или на качество готовой продукции (например, ферментеры, инкубаторы, вытяжные шкафы с ламинарным потоком, автоклавы или печи).

Текст ряда пунктов Предложения EMAV перекликается с текстом некоторых глав и приложений Правил GMP Европейского Союза. Например, раздел 8.1 включает в себя некоторые положения, описанные в Главе 4 «Документация», Главе 5 «Производство», Приложении 5 «Требования к производству иммунологических ветеринарных препаратов» и Приложении 19 «Контрольные и архивные образцы»; раздел 8.3 включает в себя ряд положений, описанных в новом проекте Приложения 1 «Производство стерильных лекарственных средств»; раздел 8.6 включает положения из Приложения 15 «Квалификация и валидация» [3, 4, 5, 6, 7, 8].
Перевод этого документа является авторским и актуален на 19.12.2021. В случае получения новых или дополнительных данных, статья может быть обновлена.

Константин Морозов, специалист по GMP, аудитор фармацевтических предприятий

---

Ассоциация европейских производителей аутогенных вакцин и сывороток (The Association of European Manufacturers of Autogenous Vaccines and Sera, EMAV) — ассоциация, объединяющая интересы производителей специфических вакцин и сывороток для сельскохозяйственных, домашних и экзотических животных для того, чтобы способствовать европейскому процессу гармонизации

ССЫЛКИ:

1. EMAV / News / Common meeting of IABS and EMAV about the future of Autogenous Vaccines in Munich: Conclusions and Recommendations available yet. URL: https://www.emav.be/n152-common-meeting-of-iabs-and-emav-about-the-future-of-autogenous-vaccines-in-munich-conclusions-and-recommendations-available-yet-en (дата обращения 12.2021)
2. EMAV / Position papers / EMAV Proposal: EU-GMP-Annex for Autogenous vaccines. URL: https://www.emav.be/templates/images/documents/85_1_pdf/EMAV-Proposal_EU-GMP-Annex-forAutogenousVaccines-032021.pdf (дата обращения 19.12.2021)
3. The rules governing medicinal products in the European Union — Volume 4 — EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use. Part 1. Chapter 4: Documentation. URL: https://ec.europa.eu/health/sites/default/files/files/eudralex/vol-4/chapter4_01-2011_en.pdf (дата обращения 12.2021)
4. The rules governing medicinal products in the European Union — Volume 4 — EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use. Part 1. Chapter 5: Production. URL: https://ec.europa.eu/health/sites/default/files/files/eudralex/vol-4/chapter_5.pdf (дата обращения 12.2021)
5. The rules governing medicinal products in the European Union — Volume 4 — EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use. Annex 5: Manufacture of Immunological Veterinary Medicinal Products. URL: https://ec.europa.eu/health/sites/default/files/files/eudralex/vol-4/pdfs-en/anx05en200408_en.pdf (дата обращения 12.2021)
6. The rules governing medicinal products in the European Union — Volume 4 — EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use. Annex 19: Reference and Retention Samples. URL: https://ec.europa.eu/health/sites/default/files/files/eudralex/vol-4/pdfs-en/2005_12_14_annex19_en.pdf (дата обращения 12.2021)
7. Second targeted stakeholders’ consultation on the revision of Annex 1, on manufacturing of sterile medicinal products, of Eudralex volume 4. URL: https://ec.europa.eu/health/sites/default/files/files/gmp/2020_annex1ps_sterile_medicinal_products_en.pdf (дата обращения 19.12.2021)
8. The rules governing medicinal products in the European Union — Volume 4 — EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use. Annex 15: Qualification and Validation. URL: https://ec.europa.eu/health/sites/default/files/files/eudralex/vol-4/2015-10_annex15.pdf (дата обращения 12.2021)