Транспортировка неразрывно связана с жизненным циклом всех лекарственных средств (ЛС). От поставки сырья на производство и до выбытия из товаропроводящей цепи ЛС транспортируются множество раз. Наиболее популярный способ перевозки – автомобильный транспорт. Это обусловлено простотой, надежностью, относительной дешевизной, глубокой проницаемостью дорожной сети и легкой доступностью услуги для субъектов обращения ЛС.
При транспортировании лекарственных препаратов необходимо обеспечить возможность подтверждения их качества, подлинности и целостности (п. 59 Приказа 646н [1]), и соблюдать требуемые условия хранения в течение всего времени перевозки (п. 124 Решение № 80 Совета ЕЭК от 03.11.2016 г. [2]). Обеспечивает выполнение указанных требований использование специализированных транспортных средств (ТС) и оборудования (п. 62 Приказа 646н; п.124 Решения № 80 Совета ЕЭК). Механизмом подтверждения способности рефрижераторных ТС и холодильного оборудования поддерживать необходимые условия хранения, является квалификация. Суть требования – удостоверится и документально подтвердить, что оборудование имеет должную конструкцию, правильно функционирует и действительно приводит к ожидаемым результатам (п. 4. Решение № 80 ЕЭК). Один из основополагающих принципов квалификации гласит о том, что каждое специализированное ТС и оборудование должно быть квалифицировано до начала эксплуатации (п. 50 Решения № 80 Совета ЕЭК; п. 1.1 технического дополнение № 11 к серии технических докладов ВОЗ № 961, 2011 [3]).
Профессиональное сообщество в России принцип «каждое ТС и оборудование должны быть квалифицированы до начала эксплуатации» воспринимает буквально, возводит в статус постулата и свято следует ему.
«Что же здесь плохого?» — спросите вы. «Абсолютно ничего!» — ответим мы. Это все очень хорошо для обеспечения качества ЛС при перевозках в условиях, когда у вас неограниченный ресурс денег и времени и, возникают вопросы куда бы и первое, и второе утилизировать. На практике помимо стремления к высокому качеству есть еще и требования бизнеса, который ограничен и финансами, и временем, и иными ресурсами. Тут возникает извечный вопрос «Что делать?!», когда у вас уже есть эксплуатируемый парк ТС для перевозки ЛС в 36 машин и два режима перевозок: 2-8°С и 15-25°С. Мы столкнулись с такой задачей в 2016 году, когда вышел приказ Минздрава № 646н и был запущен маховик внедрения GDP. В то время, термины «квалификация» и «картирование» было чем-то малознакомым для большинства перевозчиков в России.
Компания RTA уже длительное время доставляет фармацевтическую продукцию. Со стороны клиентов основными требованиями являются: рефрижераторный транспорт, калиброванный и/или поверенный цифровой регистратор температурных данных с возможностью распечатки чека. По запросу клиентов используются автономные температурные датчики для дополнительного контроля перевозки. «Квалификация» и «картирование» было чем-то малознакомым для большинства перевозчиков в России в далеком 2016-м году. При поддержке клиентов, представляющих big pharma, было принято решение о квалификации автопарка, не дожидаясь прямых нормативных требований.
По итогам квалификации необходимо было доказать, что внутри кузова:
- при закрытых дверях;
- при работающей холодильно-обогревательной установке (ХОУ);
- при полной загрузке;
во всем объеме расположения продукции, температура поддерживается необходимое время и в необходимом диапазоне, при различных условиях окружающей (внешней) среды.
С учетом методических рекомендаций ВОЗ, изложенных в техническом дополнении № 11 к серии технических докладов ВОЗ № 926, 2011 г. [3] нами был определен следующий объем квалификации транспортных средств:
- (IQ), (OQ), (PQ);
- в двух температурных режимах 2-8°С и 15-25°С;
- в наиболее экстремальные периоды года (зимние и летние испытания);
- (PQ) в движении по дальнему маршруту;
- (PQ) в трех повторах.
Основная сложность заключалась в масштабе, ведь в парке RTA эксплуатируется 40 ТС – это, если проводить квалификацию каждого ТС, 720 квалификационных испытания:
Таблица 1: Квалификационные испытания для автотранспортных средств
| Этап квал-ции | Темпер. режим | Тест1 | Тест 2 | Тест 3 | Кол-во испытаний |
|---|---|---|---|---|---|
| IQ | 2-8 °С и 15-25 °С | + | 40 | ||
| OQ окр. среда | 2-8 °С | + | 40 | ||
| 15-25 °С | + | 40 | |||
| PQ зима | 2-8 °С °С | + | + | + | 120 |
| 15-25 °С | + | + | + | 120 | |
| PQ лето | 2-8 °С | + | + | + | 120 |
| 15-25 °С | + | + | + | 120 | |
| Итого: | 120 |
Для выполнения квалификации подобной глубины и масштаба потребовались бы огромные материальные, временные и людские ресурсы, а иными словами, ЗАТРАТЫ, которые не коррелируются с реалиями бизнеса.
Встал вопрос: «можно ли без потери достоверности выводов и риска для качества ЛС сократить глубину и масштаб квалификации?». Иными словами, можно ли отказаться от обязательного выполнения всех тестов в полном объеме для каждого ТС? Мы приняли решение: «ДА, можно!» и вот почему.
Если обратимся к правилам GDP [1, 2] и методическим указаниям ВОЗ [3], то можно обнаружить следующее:
- «…Организация должна ОПРЕДЕЛИТЬ ключевое оборудование и процессы, которые подлежат квалификации и (или) валидации. Объем проводимых испытаний ОПРЕДЕЛЯЕТСЯ НА ОСНОВЕ документально оформленного АНАЛИЗА РИСКОВ» (п. 50 Решение № 80 Совета ЕЭК);
- «Если организация владеет и\или использует авторефрижераторы, важно квалифицировать КАЖДОЕ транспортное средство до начала его эксплуатации, всегда, КОГДА ЭТО ВОЗМОЖНО» (п. 1.1 технического дополнения № 11 к Серии технических докладов ВОЗ, № 961, 2011);
- «Допускается альтернативный подход, который заключается в том, чтобы выполнять первоначальную ПОЛНУЮ квалификацию КАЖДОГО ТИПА «кузов (прицеп)-ХОУ» в сочетании с квалификацией монтажа (IQ) КАЖДОГО ТС при его вводе в эксплуатацию» (п. 1.1 технического дополнения № 11 к Серии технических докладов ВОЗ, № 961, 2011);
- «ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ квалификационные испытания выполняются, если в ТС были внесены ЗНАЧИТЕЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ.
Необходимость повторной квалификации оценивается каждый раз, когда результат мониторинга свидетельствует о необъяснимых температурных отклонениях» (п. 1.1 технического дополнения № 11 к Серии технических докладов ВОЗ, № 961, 2011).
Основываясь на этом нами (по согласованию с основными клиентами) было принято решение использовать для квалификации ТС групповой подход, допускаемый в качестве альтернативы в методических указаниях ВОЗ [3]. Суть подхода: провести полную квалификацию одного автомобиля, представляющего наихудший случай в каждой группе и экстраполировать результаты квалификации на другие ТС с идентичными характеристиками, оказывающими влияние на способность поддерживать необходимые условия хранения лекарственных средств.
На практике это означает, что для каждой группы аналогичных грузовых автомобилей и\или прицепов полное квалификационное исследование (IQ, OQ и PQ) проводится на одном репрезентативном ТС. Остальные автомобили группы проходят упрощенную проверку в объеме, предусмотренном для IQ.
Этапы большого пути
Этап 1. Выявление и сопоставление характеристик ТС, оказывающих влияние на способность ТС поддерживать требуемые условия хранения при перевозке
Таблица 2: Перечень элементов, оказывающих существенное влияние на способность поддерживать требуемые условия хранения ЛС.
| Элемент, который может оказать влияние на способность ТС поддерживать требуемые условия хранения ЛС | ТС с приводной ХОУ* Оказывает влияние? | ТС с автономной ХОУ** Оказывает влияние? | Допустимые отличия |
|---|---|---|---|
| Марка, модель ТС, тип и мощность двигателя ТС | |||
| Год выпуска ТС \ агрегатов \ полуприцепа | |||
| Габариты кузова | |||
| Теплоизоляционный материал исполнения кузова | |||
| Толщина пола, стен, дверей, потолка | |||
| Марка, модель ХОУ | |||
| Мощность ХОУ |
** — ТС с независимой (автономной) ХОУ – это ТС, у которых ХОУ имеет свой собственный двигатель, обеспечивающий работу ХОУ.
Этап 2. Группировка ТС
По выявленным характеристикам весь парк ТС был распределен на 10 типовых групп автомобилей. Идентичность материалов и оборудования обеспечивает воспроизводимость ожидаемых результатов в отношении всех ТС каждой группы и их способности поддерживать требуемые условия хранения ЛС при перевозке.
Таблица 3: Распределение идентичных ТС по группам.
| № группы | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Количество ТС |
В каждой группе было выделено репрезентативное ТС – это автомобиль из группы, отвечающий условиям наихудшего случая, выбранный по совокупности факторов, имеющих максимальное число:
- возраст;
- пробег;
- кол-во моточасов работы ХОУ;
- частота поломок;
- наличие изменений.
Этап 3. Выполнение тестов для репрезентативных ТС
Для репрезентативного ТС в каждой группе были проведены следующие испытания:
- Совмещенная квалификация монтажа (IQ) и Квалификация функционирования (OQ) в условиях окружающей (внешней) среды для режимов перевозки 2-8°С и 15-25°С.
- Квалификация эксплуатации (PQ) в зимнее и в летнее время по три теста для каждого режима: 2-8°С и 15-25°С.
- Полученные результаты для каждого ТС были документально оформлены, проанализированы и оценены на предмет соответствия критериям приемлемости:
- критерии приемлемости IQ: ТС и оборудование однозначно идентифицируется, монтаж элементов, теплоизоляции и ХОУ выполнен надлежащим образом, ТС готово к эксплуатации, необходимая документация в наличии;
- критерии приемлемости OQ: все значения температуры, записанные терморегистраторами внутри ТС, после выхода температуры в рабочий диапазон находятся в пределах заданного диапазона температур все время исследования;
- критерии приемлемости PQ: все значения температуры, записанные терморегистраторами внутри ТС в местах размещения продукции, после завершения процесса стабилизации температуры, находятся в пределах заданного диапазона температур все время исследования.
По итогам этого этапа квалификации сделан вывод – эксплуатация выбранного «наихудшего» автомобиля, среди одинаковых в каждой группе, постоянно приводит к ожидаемым результатам: обеспечивается стабильное поддержание необходимых условий для хранения ЛС в процессе транспортирования. В связи с этим можно сделать предположение, что и все остальные такие же ТС из группы будут работать аналогичным образом.
Этап 4. Выполнение тестов для остальных ТС каждой группы
Учитывая допустимость альтернативного подхода ВОЗ, для остальных ТС можно ограничиться проведением IQ, однако чтобы подтвердить предыдущий тезис (о возможности экстраполяции результатов квалификации) для всех остальных ТС каждой группы нами дополнительно были проведены сокращенные квалификационные испытания: квалификация эксплуатации (PQ) в зимнее и в летнее время по одному испытанию для каждого режима: 2-8°С и 15-25°С. Полученные результаты для каждого ТС были задокументированы, проанализированы и оценены на предмет соответствия критериям приемлемости.
Ниже для примера представлена часть результатов квалификационных тестов для группы № 8, куда входит 11 ТС вместимостью 33 паллеты, и группы № 7, куда входят 6 ТС вместимостью 6 паллет. Значения измерений температуры внутри кузова в местах расположения продукции демонстрируют однородность для всех ТС в каждой группе. Практические результаты большой совокупности тестов ярко демонстрируют, что идентичность оборудования в рамках каждой группы ТС обеспечивает воспроизводимость ожидаемых результатов.
Применение группового подхода позволило нам выполнить квалификацию парка из 40 автомобилей, сократив количество тестов с 560 до 290. Продолжительность квалификации составила более трех лет. Длительность тестов PQ от 6 до 72 часов, в зависимости от дальности маршрута.
Этап 5. Реестр квалифицированных ТС
В результате квалификации был сформирован Реестр квалифицированных ТС с информацией по каждому выполненному испытанию для каждого автомобиля: этап квалификации, сезон, температурный диапазон, дата выполнения протокола и дата утверждения квалификационного отчета.
Таблица 4: Таблица квалификационных испытаний. Голубой цвет – испытания для репрезентативных ТС, зеленый цвет – испытания для остальных ТС в группе.
Этап 6. Контроль изменений
Для поддержания статуса квалифицированных средств нами отслеживаются изменения для каждого автомобиля. Любые изменения в конструкции, ХОУ, габаритах и т.п. регистрируются, оцениваются и принимается решение о необходимости проведения дополнительных квалификационных испытаний для конкретного(-ых) ТС.
Заключение
Производители, дистрибьюторы и логистические компании обязаны предоставить гарантии обеспечения качества лекарственных средств на всех этапах логистической цепи, что является сложным и дорогостоящим процессом. В то же время, правила GMP/GDP не устанавливают четкой методологии сбора и документирования свидетельств, подтверждающих надежность эксплуатации используемых транспортных средств. Применение группового подхода, допускаемого ВОЗ [3] в качестве альтернативного, позволяет продемонстрировать уполномоченным органам соответствие установленным требованиям и в то же время сократить операционные издержки без риска потери качества.
Источник: сборник статей «GDP REVIEW»,
материал II Международной конференции SCM Pharm: логистика лекарственных средств
Список литературных источников
- Приказ Минздрава России от 31.08.2016 № 646н «Об утверждении Правил надлежащей практики хранения и перевозки ЛП для медицинского применения»
- Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 80 «Об утверждении Правил надлежащей дистрибьюторской практики в рамках ЕАЭС».
- Надлежащая практика хранения и транспортирования лекарственных средств. Руководящие принципы и правила Всемирной организации здравоохранения: пер. с англ. под общей ред. А.В. Александрова – М.: ВИАЛЕК, 2020. – 644 с
