Лекарственные препараты для педиатрии, часто называемые “дружественными к детям” или “соответствующими возрасту”, сегодня являются ключевой частью любой программы разработки. Термин “дети” – очень широко и неоднородно, охватывающий первые два десятилетия жизни человека и подразделяющийся на пять подгрупп. Недоношенные новорожденные, т.е. “недоношенные”; рожденные в срок, т.е. “новорожденные” (0-27 дней); младенцы/малыши (28 дней – 2 года); дети (2-11 лет) и подростки (11-16/18 лет). “Дети” – это не просто “маленькие взрослые”, поскольку помимо различий в росте, весе и возрасте, эти группы охватывают глубокие изменения в развитии, физиологии и метаболизме. Поэтому лекарственные формы и дозировки для взрослых, будучи обычно применимыми для подростков, зачастую совершенно не подходят для недоношенных, новорожденных, грудных/младенцев и маленьких детей.
В связи с трудностями, связанными с разработкой лекарственных средств для использования в педиатрии, регуляторные органы разных стран уже давно пытаются стимулировать и даже предписывать разработку “дружественных для детей” лекарственных средств в рамках первоначальной заявки на новое лекарство. Так, например, требование FDA о педиатрической эксклюзивности предусматривает шестимесячную дополнительную эксклюзивность или дополнительную патентную защиту в обмен на проведение педиатрических клинических исследований на детях.
Закон о лучших фармацевтических препаратах для детей (BPCA) устанавливает процедуру изучения педиатрического применения дженериков, разрешает совместные усилия FDA и Национальных институтов здоровья (NIH) по изучению педиатрического применения негенерических препаратов, которые промышленность решила не развивать, и одобряет публикацию всех новых открытий в области педиатрических препаратов. В Европе нормативные акты, регулирующие разработку педиатрических лекарственных средств, направлены на то, чтобы не подвергать детей ненужным клиническим исследованиям; способствовать исследованиям педиатрических лекарств и детских лекарственных форм; а также улучшить маркировку лекарств для детей.
Европейский педиатрический комитет (EPC) ввел план педиатрических исследований (PIP), который является обязательным требованием для всех новых препаратов для педиатрии. PIP охватывает все соответствующие подгруппы педиатрических пациентов, на которые распространяются все новые препараты. Ну и наконец, ICH разработал стандарт ICH-E11 “Клинические исследования лекарственных средств в педиатрических группах населения”.
Однако не следует недооценивать трудности, связанные с разработкой лекарственных средств, безопасных для детей, и их нельзя решить с помощью одной “ложки сахара”. Предварительный отбор и оптимальный выбор безопасных для детей вспомогательных веществ является ключевым этапом в разработке педиатрических рецептур. Это связано с тем, что многие вспомогательные вещества, которые приемлемы в рецептурах для взрослых, могут не подходить для детей. База данных Safety and Toxicity of Excipients for Paediatrics (STEP) является ключевым ресурсом для быстрого выявления “причин для беспокойства” и соответствующих “дружественных для детей” вспомогательных веществ.
Значительный процент детей испытывает трудности при глотании, т.е. дисфагию твердых пероральных лекарственных форм (таблеток и капсул). Это часто приводит к необходимости разработки “дружественных к ребенку” лекарственных форм, т.е. жидких составов для перорального применения. Однако разработка многоразовых жидких пероральных и парентеральных лекарственных форм также требует использования консервантов для предотвращения микробной контаминации, поскольку серьезные бактериальные инфекции у детей часто могут быть тяжелыми, а иногда и смертельными. Поскольку консерванты являются цитоплазматическими ядами “широкого действия”, их дальнейшее использование в педиатрических препаратах было подвергнуто серьезным сомнениям.
Пероральные жидкие препараты часто окрашиваются и ароматизируются для облегчения восприятия педиатрическими пациентами. Как правило, опасения по поводу безопасности красителей в лекарственных препаратах и продуктах питания связаны с гиперчувствительностью и гиперактивностью. Плохой вкус или вкусовые качества являются одной из наиболее важных проблем, возникающих при разработке жидких пероральных форм. Для решения этой проблемы применялось несколько стратегий, включая использование “подсластителей, ароматизаторов, аминокислот, полимерного покрытия, традиционной грануляции, липидов, включая липидные эмульсии и липосомы, лецитинов, комплексов с циклодекстринами и ионообменными смолами, солей и полимерных материалов”. Наконец, самой большой проблемой жидких пероральных препаратов является их изначально плохая стабильность, вызванная большей молекулярной подвижностью в жидком состоянии.
Педиатрические лекарства жизненно важны для здоровья и благополучия детей и Мэри Поппинс была права лишь отчасти; проблемы значительны, что приводит к длительным и дорогостоящим программам разработки.
Автор материала: Дэвид Элдер, имеющий почти 40-летний опыт работы в фармацевтической промышленности в таких компаниях как Sterling, Syntext и GlaxoSmithKline. В настоящее время он является независимым консультантом GMC, а также приглашенным профессором Королевского колледжа в Лондоне, членом Британской фармакопеи, членом Объединенной фармацевтической аналитической группы (JPAG) и Совета аналитического отдела Королевского химического общества.
Источник: European Pharmaceutical Review
