Марина Чекрыгина, консультант по GMP вопросам, специально для Учебного Центра GxP подготовила статью «Ошибки при составлении обзоров качества лекарственных препаратов», в которой мы поговорим об обзорах качества лекарственных препаратов с точки зрения проверки их на аудитах — на что обращается внимание и какие типичные несоответствия наиболее часто выявляются.
Обзорам качества лекарственных препаратов в правилах GMP ЕАЭС посвящено два пункта, в которых достаточно подробно и конкретно указаны требования к составлению обзоров.
Однако, несоответствия, касающиеся регламентирующего документа по составлению обзоров и по наполнению самих обзоров выявляются часто. Их можно разделить на следующие группы:
- отсутствие документально оформленного обзора качества;
- отсутствие распределения ответственности между производителем и держателем регистрационного удостоверения (если они являются разными организациями);
- неполнота обзора качества;
- отсутствие выводов.
Разберем каждую группу отдельно.
Отсутствие документально оформленного обзора качества
Обратимся к Правилам. Пункт 1.10. Следует регулярно проводить обзоры качества всех зарегистрированных произведенных лекарственных препаратов, в том числе лекарственных препаратов, изготовляемых только на экспорт, с целью подтверждения постоянства имеющегося процесса, соответствия действующим спецификациям как на исходные материалы, так и на готовую продукцию, чтобы выявить какие-либо тенденции (тренды) и установить возможность усовершенствования продукции и процесса. Такие обзоры следует оформлять документально и проводить, как правило, ежегодно, принимая во внимание предыдущие обзоры.
Периодичность проведения обзоров качества может отличаться от значения 1 раз в год при соответствующем обосновании. Нет никакого прямого требования, но с точки зрения логичности и эффективности, обзоры следует подготовить к моменту проведения анализа функционирования фармацевтической системы качества со стороны руководства, так как выводы, полученные в результате обзора, помогут принять необходимые решения для улучшения качества, совершенствования процесса и сформировать бюджет на следующий год.
Ситуация, когда за отчетный период не было произведено серий препарата, не является основанием для отсутствия обзора. Так как в обзор включаются такие разделы как “обзор результатов мониторинга стабильности и любых неблагоприятных тенденций”, “обзор поданных, утвержденных или отклоненных изменений в регистрационное досье, в том числе в досье на лекарственные препараты, предназначенные только для экспорта”, “обзор всех связанных с качеством продукции возвратов, претензий и отзывов, а также проведенных в это время расследований”, “обзор пострегистрационных обязательств при получении новых регистрационных удостоверений или внесения изменений в регистрационные досье”, то эти данные необходимо проанализировать и оценить в любом случае.
В ситуации, когда произведенное за отчетный период количество серий не позволяет прибегнуть к статистической обработке результатов и выявлению каких-либо тенденций, следует обратиться к данным предыдущего обзора и рассмотреть их вместе.
В процедуре/стандарте или ином документе, регламентирующем проведение обзоров качества препаратов, должен быть указан алгоритм действий при отсутствии произведенных серий или малом количестве произведенных серий за отчетный период.
Отсутствие распределения ответственности между производителем и держателем регистрационного удостоверения (если они являются разными организациями)
Пункт Правил 1.11. Производитель и держатель регистрационного удостоверения (если они являются разными организациями) должны оценивать результаты обзора качества и делать выводы о необходимости осуществления корректирующих и предупреждающих действий или проведения повторной валидации в рамках фармацевтической системы качества. Должны быть в наличии процедуры для постоянного управления и анализа таких действий. Эффективность этих процедур должна быть подтверждена во время самоинспекции. Если держатель регистрационного удостоверения не является производителем, то должно быть заключено соглашение между ним и производителем, в котором установлены соответствующие обязанности сторон в отношении составления обзора качества.
Если производитель и держатель регистрационного удостоверения — разные организации, то нужно:
- в соглашении между сторонами четко прописать ответственности сторон;
- в процедуре/стандарте или ином документе, регламентирующем проведение обзоров качества препаратов, должен быть указан алгоритм взаимодействия между сторонами;
- документально подтверждать факт проведения совместной оценки результатов обзора и согласования выводов.
Неполнота обзора качества
Несмотря на то, что в Правилах указан (пункт 1.10) необходимый минимум того, что нужно включать в обзоры, зачастую обзоры (и процедура, регламентирующая проведение обзоров) не включают в себя какие-то из этих пунктов. Ниже перечислены пункты, которые должны быть в отчете и краткое их раскрытие..
i) обзор исходных материалов (включая упаковочные материалы), используемых при производстве, особенно отмечая те, которые получены от новых поставщиков, и отдельный обзор прослеживаемости цепи поставки активных фармацевтических субстанций;
Данные о сериях фармацевтических субстанций, вспомогательных веществах, упаковочных материалов, полученных за отчетный период — перечень серий, срок годности, наименование производителей и поставщиков, статус (одобрены/отклонены), критические показатели качества. Также следует указать любые отклонения, зафиксированные при работе с поставщиками/производителями.
ii) обзор критических точек контроля в процессе производства и результатов контроля готовой продукции;
Данные контроля всех произведенных серий за отчетный период. Ожидается, что это будет не просто массив чисел, а еще и наглядное графическое изображение.
iii) обзор всех серий, которые не соответствовали установленным спецификациям, и результатов соответствующих расследований;
Перечень серий, которые не соответствуют спецификации, ссылки на протоколы расследования отклонений, установленные причины возникновения отклонений, перечень САРА, статус реализации этих действий.
iv) обзор всех существенных отклонений или несоответствий, связанных с ними расследований, эффективности и результативности предпринятых корректирующих и предупреждающих действий;
Перечень существенных отклонений или несоответствий, ссылки на протоколы расследования, установленные причины отклонений, перечень САРА, статус реализации этих действий, оценка эффективности САРА.
v) обзор всех изменений, внесенных в процессы или аналитические методики;
Перечень всех изменений (сырья, процесса, элементов контроля, методик контроля), ссылки на документы по контролю изменений, дата внедрения, статус изменения, оценка влияния на качество продукта.
vi) обзор поданных, утвержденных или отклоненных изменений в регистрационное досье, в том числе в досье на лекарственные препараты, предназначенные только для экспорта;
Перечень поданных, утвержденных или отклоненных изменений в регистрационное досье — краткое описание, статус, комментарии эксперта, для какой страны предназначено изменение.
vii) обзор результатов мониторинга стабильности и любых неблагоприятных тенденций;
перечень серий, помещенных для исследования стабильности за рассматриваемый отчетный период и причины их выбора (например, серии после существенного изменения или при отклонении в процессе производства); данные о результатах исследования всех серий, помещенных в текущие программы стабильности; информация о любых нарушениях стабильности, расследовании и предпринятых корректирующих действиях; анализ неблагоприятных тенденций.
viii) обзор всех связанных с качеством продукции возвратов, претензий и отзывов, а также проведенных в это время расследований;
Возвраты — перечень, ссылки на соответствующие документы, причины.
Претензии — перечень, ссылки на соответствующие документы, категоризация, статус, установленные причины, САРА, информация был ли отзыв, анализ тенденций.
Отзывы — перечень, ссылки на соответствующие документы, классификация, статус, установленные причины, САРА, эффективность отзыва.
ix) обзор достаточности любых ранее проведенных корректирующих действий в отношении производства или оборудования;
Перечень корректирующих действий в отношении производства или оборудования, заявленных в отчете за предыдущий отчетный период, статус, оценка эффективности.
x) обзор пострегистрационных обязательств при получении новых регистрационных удостоверений или внесения изменений в регистрационные досье;
Перечень пострегистрационных обязательств (например, проверка срока годности на промышленных сериях при изменении условий хранения, состава, первичной упаковки, испытания фотостабильности и тд) и статус их выполнения.
xi) состояние квалификации соответствующих оборудования и технических средств, например, систем нагрева, вентиляции и кондиционирования воздуха, систем снабжения водой, сжатыми газами и т.д.;
Перечень оборудования и технических средств, статус квалификации, дата следующей квалификации.
xii) обзор любых контрактных соглашений, указанных в главе 7 настоящих Правил, с целью подтверждения их соответствия действующим требованиям.
Обзор соглашений с поставщиками услуг, актуальность, необходимость пересмотра и внесения изменений.
Еще немного о наполнении обзоров:
- помимо минимального перечня данных, площадка может включать дополнительную информацию, которая поможет отслеживать стабильность процесса и улучшать качество производимых препаратов, например данные по наблюдению за контрольными образцами, управление рисками и т.д.;
- нельзя просто сослаться на другой протокол/отчет (например, дать ссылку на отчет по изучению стабильности) и больше ничего не указать;
- каждый раздел должен заканчиваться выводом.
Отсутствие выводов
Обзор по качеству также должен содержать вывод и предлагаемые рекомендации для улучшения стабильности процесса и качества лекарственного препарата. Недостаточно просто собрать и обработать информацию, важно ее проанализировать.
В заключении хочется отметить, что обзор по качеству препаратов делается в первую очередь “для себя”. Это эффективный способ структурировать все полученные данные и знания, оценить работу всех элементов системы качества и их взаимосвязь, выявить “тонкие” места и своевременно произвести необходимые корректировки.
