В первой части статьи были классифицированы отличия документов ЕАЭС от первоисточников, приведены примеры некоторых отличий, которые содержатся в руководстве ЕАЭС по изучению стабильности: устаревшая информация, отсутствующий текст (в сравнении с исходным документом), новые рекомендации от составителей руководства.
В этой части статьи будут даны комментарии по поводу новых рекомендаций, приведенных в разделе «Оценка данных» (для новых препаратов). Часть требований из этого раздела отсутствует в аналогичных документах ICH и EMA.
Оценка данных (раздел 9, представлен в части IV «Исследования стабильности новых лекарственных препаратов»)
«П.87 Предварительный срок годности 24 месяца может быть установлен, если соблюдены следующие условия:
«Предварительный срок годности» (provisional shelf-life) — срок годности, установленный временно на основании удовлетворительных результатов ускоренных исследований и имеющихся данных долгосрочного исследования лекарственного препарата в системе «контейнер — укупорка», предназначенной для реализации; ЕАЭС, 69 решение
Другими словами, положения данного пункта содержат условия для возможности экстраполяции ограниченного объема данных (согласно тексту именно до 24 месяцев). Очевидно, что этот пункт неприменим при наличии результатов за полный срок исследований.
Предварительный срок годности 24 месяца – распространенный, но не единственный вариант.
По вышеизложенным причинам, более понятным и универсальным было бы название данного пункта в следующей редакции: «Экстраполяция данных допустима при следующих условиях».
а) известно, что фармацевтическая субстанция, из которой изготовлен лекарственный препарат, стабильна»;
«стабильная субстанция» (stable substance) — фармацевтическая субстанция, соответствующая спецификации при ее хранении
— при температуре 25°C и относительной влажности 60% или
— при температуре 30°C и относительной влажности 60% (65%) в течение 2 лет
— а также при температуре 40°C и относительной влажности 75% в течение 6 месяцев; ЕАЭС , 69 решение
Если перефразировать положение, то в нем содержится запрет на экстраполяцию данных в случае, если в состав ГЛС входит нестабильная АФС. В связи с этим возникают следующие вопросы, связанные с логичностью и правомерностью такого ограничения:
- Если в состав входит нестабильная АФС, ГЛС будет так же нестабильно?
- Если ГЛС также нестабильно (определения стабильного ГЛС нет, но можно условно принять те же условия, как для АФС), то означает ли это невозможность экстраполяции?
По первому вопросу можно привести пример ГЛС в виде лиофилизата (технология лиофилизации используется для стабилизации АФС): многие АФС, входящие в состав хранятся при 2-8°С, тем не менее ГЛС может храниться при 25 или 30°С. Очевидно, что напрямую стабильность АФС и ГЛС не всегда связаны, и нестабильность АФС не означает нестабильность изготовленной из нее ГЛС. В этом случае ограничение, приведенное в данном пункте, выглядит нелогичным, например, можно провести экстраполяцию данных на общих основаниях для лиофилизатов, произведенных из АФС, не относящихся к «стабильным».
По второму вопросу можно привести следующий пример: АФС не стабильна (хранение при 2-8ºС 24 месяца), ГЛС также хранится при 2-8ºС. Возможна ли экстраполяция до 24 месяцев? Из раздела по оценке данных в руководстве ЕАЭС следует, что экстраполяция возможна: в 1.5 раза, но не более, чем на 3-6 месяцев (при соблюдении ряда условий). То есть при наличии данных за 18 месяцев, экстраполяцию до 24 месяцев даже для нестабильных ГЛС, изготовленных их нестабильных АФС провести можно.
В отличие от руководства ЕАЭС информация о стабильности АФС в рекомендациях ВОЗ и EMA используется только для уменьшения количества серий, которые необходимо закладывать для изучения стабильности (2 вместо 3). То есть используется обратная логика, что стабильность АФС дает основания предполагать, что ГЛС также имеет высокие шансы быть стабильной. Безусловно, не всегда стабильная АФС это гарантия того, что ГЛС будет стабильной, необходимо оценивать риски для конкретных случаев. Но в любом случае здесь идет речь о возможном послаблении в отношении объема данных, а не о каких-либо ограничениях в случае нестабильности АФС.
«б) проведены исследования стабильности в условиях, описанных в пунктах 66 — 84 настоящих Требований, и за время исследований не произошло никаких значимых изменений;»
«Значимое изменение лекарственного препарата» (significant change of the drug product) — одно из следующих изменений:
— 5-процентное изменение содержания или несоответствие критериям приемлемости по активности (potency) (при использовании биологических или иммунологических методов);
— превышение критерия приемлемости продукта деградации;
— несоответствие критериям приемлемости по внешнему виду, физическим свойствам и функциональным характеристикам
— несоответствие критерию приемлемости при растворении 12 единиц дозированного лекарственного препарата (при наличии данного показателя в спецификации); ЕАЭС, 69 решение
Согласно руководству ЕАЭС, если произошли значимые изменения при ускоренном хранении, экстраполяция допустима только при наличии данных промежуточного хранения (и в них отсутствует значимое изменение). Таким образом, сам факт наличия значимых изменений не делает невозможным экстраполяцию, а подразумевает необходимость предоставления дополнительных данных при промежуточных условиях.
«в) имеются дополнительные данные, подтверждающие стабильность лекарственного препарата такого же состава, который имеет срок годности 24 месяца и более;»
Очевидно, что здесь содержится ошибка: речь идет об оценке данных новых препаратов, а не генериков. Если в ЕАЭС уже зарегистрирован препарат с таким же составом, то следующий препарат не будет уже новым, и данный раздел по оценке к нему не применим.
Можно рассмотреть вариант, что для ЕАЭС данный препарат является новым, но есть такие же по составу препараты уже зарегистрированные на других территориях. Но в данном случае из открытых источников можно почерпнуть ограниченный объем информации, в полном объеме данные будут недоступны как заявителю, так и экспертам ЕАЭС.
г) производитель обязуется проводить долгосрочные исследования на протяжении предполагаемого срока годности и представлять полученные результаты уполномоченному органу государства-члена (уполномоченным органам государств-членов), выдавшему регистрационное удостоверение лекарственного препарата.»
Этот пункт содержит неполную информацию по обязательствам. Подробнее этот вопрос раскрыт в разделе «Обязательство по продолжению изучения стабильности» , из которого следует, что нужно не просто завершить начатые исследования, а и провести их на 3-х промышленных сериях (в том числе в ускоренных условиях для ГЛС).
Итого, как по мнению автора статьи, должен был бы выглядеть этот подраздел (вообще, правильнее было бы его убрать в соответствии с исходным руководством ICH):
Предварительный срок годности 24 месяца может быть установлен, если соблюдены следующие условия:
Экстраполяция данных допустима при следующих условиях*:
а) известно, что фармацевтическая субстанция, из которой изготовлен лекарственный препарат, стабильна;
б) проведены исследования стабильности в условиях, описанных в пунктах 66 — 84 настоящих Требований, и за время исследований не произошло никаких значимых изменений в условиях ускоренного хранения (при отсутствии данных промежуточного хранения) или в условиях промежуточного хранения*;
в) имеются дополнительные данные, подтверждающие стабильность лекарственного препарата такого же состава, который имеет срок годности 24 месяца и более;
г) производитель обязуется проводить долгосрочные (на протяжении предполагаемого срокагодности) и ускоренные (на протяжении 6 месяцев)* исследования на не менее, чем 3-х промышленных сериях*, и представлять полученные результаты уполномоченному органу государства-члена (уполномоченным органам государств-членов), выдавшему регистрационное удостоверение лекарственного препарата.
* Дополнительный текст, который необходим для гармонизации с другими разделами руководства
Обсуждения, дискуссии вопросы-ответы ? в GxP-чате. Производство (GMP).
