Часть 1. Стабильность лекарственных средств
Стабильность – способность лекарственного средства (ЛС) сохранять химические, физические, микробиологические, биофармацевтические и фармакологические свойства в определённых границах в течение установленного срока годности [1]. Поддержание стабильности в течение срока годности гарантируется только при соблюдении заявленных для данного ЛС условий хранения.
Влияние стабильности препаратов на их безопасность и эффективность
Выделяют несколько видов стабильности (физическая, химическая и так далее)[2], может наблюдаться и нестабильность по одному или нескольким аспектам в течение срока хранения ЛС.
Химическая нестабильность способна привести к уменьшению количественного содержания активной субстанции (АФС) и к образованию примесей, что в свою очередь снижает эффективность препарата и грозит появлением нежелательных побочных эффектов. Физическая проявляется в изменении внешнего вида, вкуса, запаха медикамента, неоднородности содержимого и, соответственно, неоднородности дозирования. Микробиологическая нестабильность ведет к контаминации и/или росту микроорганизмов.
При хранении препарата практически всегда происходит изменение показателей качества (например, снижение количественного содержания), но при соблюдении рекомендованных условий хранения в течение заявленного срока годности данные сдвиги находятся в пределах спецификации, что гарантирует его эффективность и безопасность.
Факторы окружающей среды, влияющие на стабильность препаратов
Температура. Повышенные температуры ускоряют химические реакции, что может вызвать быстрое разложение активных веществ и увеличение объема примесей.
Низкие температуры запускают кристаллизацию, осаждение компонентов, приводят к повышению вязкости ЛС в жидких лекарственных формах. Замораживание влечет за собой увеличение размера капель эмульсий (вплоть до их разрушения) и прочие изменения.
Влажность. Может влиять на физические и химические свойства лекарств, способствуя гидролизу и ускорению распада АФС.
Свет. Ультрафиолетовое и видимое излучение запускает фотохимические реакции, приводящие к деградации АФС.
Кислород. Окислительные процессы могут существенно снижать стабильность ЛС, особенно для препаратов, чувствительных к кислороду.
Безусловно, в первую очередь производитель ЛС должен позаботиться о надлежащей защите препарата от воздействия окружающей среды. Например, для чувствительных к свету препаратов используют непрозрачные упаковочные материалы, для предотвращения окисления добавляют антиоксиданты, в случае чувствительности к влажности упаковывают в герметичные контейнеры с влагопоглотителями.
Согласно требованиям ЕАЭС единственное предупреждение, которое должен сделать производитель в случае чувствительности препаратов к свету и влажности – включить в условия хранения рекомендацию хранить препарат в оригинальной упаковке [3].
Часть 2. Мнение: возможность температурных отклонений во время транспортировки
В период, когда препараты находятся у дистрибьютора, а это примерно 80% от их общего жизненного цикла, он несет ответственность как за должное хранение, так и за правильную транспортировку (даже с участием аутсорсинговых транспортных компаний). И если с организацией хранения по температурному режиму у большинства дистрибьюторов все более-менее нормально, то на этапе перевозки в большинстве случаев возникают те или иные отклонения.
Как правило, речь идет о выходе за пределы температурного диапазона, установленного для маршрута, и мы будем говорить о продолжительных выходах, которые могут варьироваться от нескольких часов до нескольких суток, если это дальние рейсы, например, из Москвы в Новосибирск или Хабаровск. И не о погрешности в несколько десятых градуса, а о конкретном выходе на несколько единиц в плюс или минус от заложенного диапазона, в том числе, когда температура в кузове АТС падает ниже нулевой отметки, и товар попросту замораживается. Такое тоже случается при перевозках в дальние регионы зимой, в морозы.
Контроль соблюдения температурного режима во время транспортировки возлагается на дистрибьютора решением Совета ЕЭК от 3 ноября 2016 года N 80 «Об утверждении правил надлежащей дистрибьюторской практики в рамках ЕЭС», п.121. Дистрибьютор, поставляющий ЛС, обязан осуществлять транспортировку в условиях, обеспечивающих их сохранность и целостность, защиту от воздействия факторов окружающей среды, соблюдение необходимого температурного режима (условий хранения), а также защиту от фальсификации.
Несмотря на предоставляемые транспортными компаниями данные онлайн-мониторинга температуры и/или термочеки с бортовых самописцев, в компании ООО «ФК ПУЛЬС» согласно стандартным операционным процедурам для дополнительного контроля при транспортировке на дальние расстояния в региональные компании-комиссионеры, в каждое транспортное средство закладываются 2 термологгера с поверкой. Их показания в обязательном порядке считываются отделом приемки комиссионера. Также в рамках СОП по приемке в кузове АТС обязательно проходит контрольный замер температуры с помощью поверенных ИК-пирометров. И только при совпадении данных из всех источников можно говорить о соблюдении температурного режима и сохранении качества ЛС.
А как иногда происходит на практике? Данные с логгеров показывают продолжительное нарушение режима транспортировки, ИК-пирометр также демонстрирует отрицательный результат. Термочек может быть распечатан, а может и не быть (поломка устройства и прочее), данные онлайн-мониторинга (если такой есть) транспортная компания передает с опозданием. Налицо температурное отклонение. Груз, в отношении которого произошло нарушение, помещают в карантин. И начинается разбирательство в разрезе дистрибьютор/перевозчик/страховая компания, основным его лейтмотивом становится степень ущерба качеству ЛС, медицинских изделий и прочей продукции из конкретного проблемного рейса.
Итак, начинается самое интересное. Оговорка про допустимые отклонения в течение 24 часов в действующей статье ОФС.1.1.0010. «Хранение лекарственных средств» ГФ XV издания отсутствует, в предыдущей статье она не распространялась на термолабильные препараты. Тогда мы обращаемся к инструкции к ЛС, в которой указаны условия хранения, автоматически приравниваемые к условиям транспортировки, если они не прописаны отдельно. Редкий производитель укажет в инструкции, ГРЛС или отдельном письме возможные и допустимые погрешности по температуре и времени при транспортировке.
Все отклонения, указанные в регистрационном удостоверении (инструкции) – это информация, предназначенная только для пациентов! Только у них есть время для хранения термолабильных препаратов при комнатной температуре в течение какого-то срока. И такая погрешность в хранении не предполагает, что препарат потом можно снова положить в холодильник, более того, это чревато последствиями для здоровья пациента. Тоже самое можно отнести к подтвержденному длительному воздействию низких или слишком высоких температур ЛС с комнатным режимом хранения (+15/+25°C). И с точки зрения сохранения качества дистрибьютору нельзя воровать у пациента, даже частично, это время допустимой погрешности в хранении.
Весь груз, доставленный с нарушением температурного режима, отправляется на карантинное хранение. В случае совместной транспортировки медикаментов с режимом хранения +2/+8 °C и +2/+25°C часть груза, для которой выход за верхний предел установленного для перевозки диапазона (+8°C) является дозволенным, может быть выпущена в дальнейшее обращение.
Далее риски для качества при разборе температурных отклонений при транспортировке товара должны оцениваться, исходя из продолжительности нарушения, диапазона отклонения от верхней и нижней нормы, от конкретных наименований и, что немаловажно, способа применения ЛС (наружное, внутреннее, парентеральное). Препараты для инъекционного или ингаляционного применения (парентерального) с возможными отклонениями в качестве из-за нарушения условий транспортировки, имеют самый высокий риск для здоровья конечных потребителей (пациентов). В случае медикаментов для внутреннего (перорального) применения он уже будет не таким высоким, а для препаратов наружного применения – средним или даже ниже среднего.
Поскольку по закону ответственность за качество в конечном итоге лежит на дистрибьюторе, то ООО «ФК ПУЛЬС» принимает решение передавать на уничтожение все лекарства парентерального применения в случаях с продолжительным нарушением температурного режима, даже в случае отказа страховой компании и/или перевозчика от возмещения ущерба. В нашей компании качество всегда в приоритете.
Кто даст гарантии сохранности при продолжительном нарушении, кто подтвердит безопасность? Перевозчик и страховая компания с целью минимизировать свои финансовые риски будут настаивать на проведении каких-то исследований, требовать доказательств, что все действительно испортилось.
Конечно, спорный препарат можно сдать на анализ в лабораторию. Но:
- Лаборатория должна быть аккредитованной,
- Не всякая лаборатория предлагает весь спектр необходимых анализов,
- Лаборатория должна иметь полный набор стандартов для исследования, а в случае с импортными препаратами это может быть затруднительно,
- Количество образцов для проведения анализа может превышать количество упаковок из проблемной поставки,
- Сокращенный анализ в данном случае не подходит,
- Анализ ЛС практически всегда проводится разрушающими методами,
- В случае положительных результатов лаборатория даст заключение только на те единицы, что она проверяла,
- В случае отрицательных результатов может быть автоматически забракована вся серия, находящаяся на рынке.
Можно обратиться с конкретными позициями напрямую к производителю, но, как правило, ответ бывает стандартный: есть указанный в РУ режим хранения – если он нарушен, производитель за качество не ручается.
Так что же может случиться с препаратами при продолжительных погрешностях в транспортировке? Всякие нехорошие вещи. Из видимого – будут трескаться стеклянные ампулы, выпадать осадки, появляться хлопья, меняться цвет, прозрачность растворов, расслаиваться эмульсии, мази, вздуваться упаковки, выделяться вода (жидкость), терять форму (суппозитории), появляться подтеки на вторичных упаковках и так далее. Из невидимого – изменяться концентрация действующего вещества, активность, количество пробиотических бактерий.
Например, крупный производитель БАДов в форме желатиновых мармеладок, имеющих температуру хранения до +25 °C, сообщает, что при превышении этой температуры желатин размягчается и его адгезивные свойства увеличиваются, из-за чего мармеладки слипаются. Это не влияет на качество напрямую, но может вызвать у конечных потребителей сомнения, а также неудобство применения. Или другой пример: производитель суспензии от изжоги с температурой хранения +15/+25 °C дал информацию, что при воздействии температуры ниже +10 °C в ней появляются крупные хлопья. Наверняка, это тоже не лучшим образом влияет на качество.
Нет, может быть всего этого и не будет, но кто даст гарантию, что все хорошо? Особенно если препарат инъекционный и после укола риск непредвиденной реакции очень велик? Вроде бы все как-то хранится, возится, люди лечатся, и им все помогает. А если нет, наши продвинутые пациенты будут писать посты в интернете про поддельные лекарства.
Не надо искать индульгенций для самих себя и оправдывать погрешности в температурном режиме при транспортировке. Все условия должны соблюдаться как при хранении, так и при перевозке. Транспортным компаниям надо разделять ответственность с дистрибьютором за сохранность качества ЛС, АТС обязаны быть картированы и валидированы, ХОУ – работать, бортовой самописец – печатать температурные чеки.
Необходимо просто придерживаться правил, качество должно быть в приоритете.
Часть 3. Обзор регуляторных требований
Температурные отклонения от указанного режима хранения и транспортировки могут привести к выходу за границы спецификации качества препарата или же не оказать существенного негативного влияния.
Для обоснования возможности кратковременного выхода за пределы заявленного диапазона хранения можно использовать данные производителя ЛС (при наличии) или стандартные подходы, описанные в регуляторных требованиях.
Требования к изучению стабильности производителем ЛС для обоснования отклонений
Исследования стабильности для обоснования возможности превышения верхней температуры хранения подразумевают изучение стабильности лекарств, хранящихся при стандартных условиях. Они проводится в следующих условиях:
- 25 °С или 30 °С (долгосрочные исследования – проводятся на протяжении всего предполагаемого срока хранения),
- 40 °С (ускоренные исследования – длятся 6 месяцев),
- 30 °С (промежуточные исследования продолжительностью 12 месяцев)[4].
Таким образом, возможность температурных отклонений в сторону повышения изучается на рутинной основе. Если препарат успешно хранится при 40 °С в течение 6 месяцев, он выдержит кратковременное повышение температуры при транспортировке. Важно отразить это в заявляемых условиях хранения. В этом случае можно указать, что препарат не требует особых условий хранения, или «не выше 30 °С» (даже если данные долгосрочной стабильности получены при 25 °С – это приемлемо в соответствии с регуляторными требованиями для стран ЕАЭС). Не стоит ограничивать условия фразой «не выше 25 °С», если препарат успешно хранится в условиях ускоренной или промежуточной (при 40 °С или 30 °С) стабильности.
Но с формулировкой «не требует особых условий хранения» есть нюансы в регуляторных требованиях РФ: верхняя температура такого режима ограничена 25°С[5], что абсурдно. В ЕАЭС в данный момент инициативной рабочей группой подготовлен проект ОФС «Хранение лекарственных средств» для включения в фармакопею ЕАЭС, в которой для данного режима предложен более обоснованный температурный интервал: +2/-30°С.
С учетом отсутствия преимуществ режима «не требует особых условий хранения» согласно ОФС в ГФ 15 (все равно верхняя граница 25°С) при наличии успешных результатов ускоренной или промежуточной стабильности более универсальной будет формулировка «не выше 30°С».
Для препаратов, которые необходимо хранить в холодильнике, также проводятся ускоренные исследования (при температуре 25°С или 30°С) сроком до полугода.
Для препаратов, подлежащих хранению в морозильной камере, в целях исследования влияния кратковременных отклонений за пределы предлагаемых условий хранения (например, при транспортировке или разгрузке) следует изучить 1 серию при повышенной температуре (например, при 5 °C или 25 °C) в течение соответствующего периода.
Условия и продолжительность исследований должны быть выбраны так, чтобы соответствовать аспектам хранения, транспортировки и последующего применения с учетом климата местности, для продажи в которой предназначен ЛС. Полученные таким образом данные служат основой для понимания приемлемости кратковременных температурных отклонений.
Исследования стабильности для обоснования возможности выхода за нижнюю границу диапазона хранения
Сначала стоит определить, какая минимальная температура допустима. Информация для каждого режима указана в ОФС «Хранение» в ГФ 15. Например, для препаратов с условием «не выше 30°С» минимально допустимая температура транспортировки и хранения составляет +2 °С. При необходимости дополнительных ограничений нижнего диапазона рекомендовано применять фразы «не охлаждать» или «не замораживать».
В руководствах по изучению стабильности не обозначена обязанность проведения исследований при пониженных температурах на регулярной основе. В ЕАЭС рекомендации отсутствуют, а в ГФ 15 есть указание: «для некоторых лекарственных препаратов в таких лекарственных формах, как растворы, суспензии, эмульсии и других, при необходимости должны быть проведены исследования по изучению влияния на их стабильность отрицательных температур (циклы замораживания и оттаивания)».
Следовательно, при наличии рисков изменений качества ЛС при понижении температуры:
- в рамках заявленного диапазона хранения (например, возможно нахождение ЛС при температуре +2°С при условии «не выше 30°С») следует обязательно проводить исследования при пониженной температуре,
- вне указанного диапазона хранения (ниже +2 °С при условии «не выше 30°С») – может быть необходимо (по усмотрению производителя) провести изучение стабильности при низких температурах.
Стандартные решения: возможность отклонений в соответствии с регуляторными требованиями разных территорий
Даже при отсутствии информации от производителя о возможных отклонениях от рекомендованных условий хранения конкретного препарата для всех ситуаций могут применяться универсальные подходы, описанные в регуляторных требованиях.
Например, в фармакопее США[6] указано :
- при рекомендованном хранении в «контролируемых комнатных условиях» +20/+25°С допустимы колебания +15/+30°С (и даже допустимы кратковременные максимумы температуры до +40 °С) в течение 24 часов при значении средней кинетической температуры не более 25 °С, транспортировка возможна в условиях холодильника или морозильной камеры;
- для «контролируемых холодных условий» рекомендованы условия +2/-8°С с возможностью отклонений до +15°С при хранении, доставке и дистрибьюции в течение не более 24 часов, при условии, что средняя кинетическая температура не превышает 8°С. Другие отклонения могут быть разрешены, если это предусмотрено рекомендациями производителя и обосновано данными по стабильности и/или изучением под влиянием температурных циклов.
В ГФ 15 и фармакопее ЕАЭС не предусмотрено использование расчета средней кинетической температуры, не указаны диапазоны возможных температурных отклонений, поэтому каждый производитель на основе собственных исследований указывает в документах регистрационного досье, какие отклонения и какой длительности возможны, и обосновывает это данными исследования стабильности.
Длительность и кратность температурных отклонений
История температурных отклонений в течение жизни препарата не передается потребителю. Может сложиться ситуация, что длительность температурных отклонений, заявленная производителем как допустимая, уже была исчерпана дистрибьютером, и неизвестно, будет ли сохраняться качество препарата, если потребитель также будет хранить препарат с отступлениями от рекомендованного режима. Поэтому фармакопея США ограничивает возможное количество отклонений на этапе поставки: допустим только однократный выход за рамки установленного режима (в течение не более 24 часов), если иное не указано производителем. В ЕАЭС такие указания отсутствуют.
Контроль качества ЛС для оценки влияния выхода за рекомендованный диапазон хранения
Проведение контроля качества ЛС, которое хранилось за рамками рекомендованного диапазона, не предусмотрено регуляторными требованиями для обоснования приемлемости температурного отклонения. Важно не только соответствие спецификации на текущий момент, но и сохранение качества до конца срока годности, а это нельзя оценить на основе только одного результата исследования.
Выводы:
- температурные отклонения от указанного режима хранения и транспортировки могут привести к выходу за границы спецификации качества препарата или же не оказать существенного негативного влияния,
- при отсутствии информации от производителя ЛС температурные отклонения недопустимы в соответствии с регуляторными требованиями ЕАЭС,
- необходимо включение в регуляторные требования современных подходов по работе с температурными отклонениями при перевозке и хранении.
Ссылки
1. ГФ 15. Стабильность и сроки годности лекарственных средств. ОФС.1.1.0009.
2. ГФ 15. Аспекты стабильности лекарственных средств. ОФС.1.1.0026.
3. Требования к исследованию стабильности фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов Евразийского экономического союза (утверждено Решением № 69).
4. ГФ 15. Стабильность и сроки годности лекарственных средств. ОФС.1.1.0009; Требования к исследованию стабильности фармацевтических субстанций и ЛС ЕЭС (утверждено Решением № 69).
5. ГФ 15. Хранение лекарственных средств. ОФС.1.1.0010.
6. Фармакопея США, монография 659. PACKAGING AND STORAGE REQUIREMENTS.
Источник – Сборник GDP Review 5 VI Конференции «Логистика лекарственных средств»
