C 14 по 16 сентября 2021 года в Мюнхенском университете Людвига-Максимилиана прошла конференция «Аутогенные вакцины: качество производства и продвижение на общем рынке», организованная Международным альянсом по биологической стандартизации для Европы (IABS-EU) и Ассоциацией европейских производителей аутогенных вакцин и сывороток (EMAV). В общей сложности 146 экспертов из стран Европы, Азии и США приняли участие в этой встрече, которая проходила в гибридном формате [1].
Эта статья посвящена Предложению EMAV, которое было неотъемлемой частью научного диалога на конференции и которое может стать Приложением к Правилам надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice, GMP) Европейского Союза.
Аутогенные вакцины
Применение аутогенных вакцин для ветеринарного применения может предупреждать инфекционные заболевания у разных видов животных и снизить необходимость использования антибиотиков. (Об использовании этих вакцин, которые широко применяются в животноводческих хозяйствах, готовятся для домашних животных, а также могут стать полезным инструментом для предотвращения вымирания редких видов животных и птиц, можно прочитать здесь.)
На сегодняшний день в России отсутствует регулирование в сфере обращения аутогенных вакцин для ветеринарного применения, поэтому использование этих вакцин запрещено. Однако данное направление могло бы быть интересно как животноводческим хозяйствам, так и производителям ветеринарных лекарственных средств. (О сложностях и перспективах для аутогенных вакцин уже было написано здесь.)
Предложение EMAV
Чтобы поддержать разработку специфического руководства GMP для аутогенных вакцин, европейские производители подготовили общую позицию для будущих стандартов производства аутогенных вакцин. Этот документ с изложением позиции представляет собой предложение EMAV к компетентным органам, пользователям и другим заинтересованным сторонам определить новый стандарт для производства и гарантированной доступности аутогенных вакцин [2]. Вашему вниманию предлагается перевод Предложения EMAV «Приложение к EU GMP для аутогенных вакцин».
1. Введение и определение
1.1. 7 января 2019 г. в Официальном журнале Европейского Союза был опубликован Регламент (ЕС) 2019/6 Европейского Парламента и Совета от 11 декабря 2018 г. о ветеринарных лекарственных препаратах [3].
Впервые в ЕС аутогенные вакцины подлежат европейскому регулированию. В отмененной Директиве 2001/82/EС аутогенные вакцины были исключены.
В новом Регламенте (ЕС) 2019/6 пункт 70 и Статьи 2(3), 4(44), 94, 105, 106(5), 108, 117, 120, 123, 134 и 159 должны применяться к аутогенным вакцинам (полный обзор всех европейских юридических текстов, в которых упоминаются аутогенные вакцины, см. в конце этого Приложения).
1.2. Иммунологические ветеринарные лекарственные препараты, как определено в Статье 2(3), в различных документах и параграфах будут называться аутогенными вакцинами (АВ). Они определяются как изготавливаемые из патогенов и антигенов, получаемых от животного или животных в эпидемиологической единице (epidemiological unit) и применяемых для лечения этого животного или животных в той же эпидемиологической единице, или для лечения животного или животных в единице, имеющей подтвержденную или ожидаемую эпидемиологическую связь (epidemiological link).
1.3. Вышеупомянутое определение аутогенных вакцин включает их использование как для отдельных животных, так и для групп животных, и особенно подчеркивает непромышленный производственный процесс как определяющий признак этих препаратов. Критерии GMP, которые должны быть разработаны для этих препаратов в соответствии с Регламентом (ЕС) 2019/6, должны применяться к аутогенным вакцинам для всех видов животных, домашних питомцев и эндемичных животных, зоопарков и диких птиц, а также сельскохозяйственных животных. Понятие препарата и применяемые к нему Правила GMP не зависят от количества произведенной вакцины; они в равной степени применимы к любому размеру серии.
1.4. Аутогенные вакцины обычно считаются полезным инструментом в борьбе с инфекционными заболеваниями животных, заполняя профилактические пробелы, оставленные лицензированными вакцинами. Главным образом в свете подхода One Health (резистентность бактерий к препаратам, безопасность пищевых продуктов, зоонозы) у продуктивных животных, аутогенные вакцины являются полезной альтернативой лечению антибиотиками и, следовательно, вносят важный вклад в благополучие людей и животных. Вирусные вакцины также сюда относятся, поскольку вирусные инфекции вызывают первичное заболевание, являясь причиной вторичных бактериальных инфекций, которые снова подлежат лечению антибиотиками.
1.5. В отличие от лицензированных вакцин и в соответствии со статьей 106(5) нового Регламента, аутогенные вакцины должны применяться только в исключительных случаях у животных, на которых ссылаются в указанной статье, в соответствии с ветеринарным рецептом, и если не разрешен никакой другой иммунологический ветеринарный лекарственный препарат для целевых видов животных и показаний. Следует отметить, что существуют определенные ограничения, в которых можно использовать аутогенную вакцину, даже если лицензированная вакцина зарегистрирована по тем же показаниям.
1.6. Аутогенные вакцины — это изготавливаемые на заказ и непромышленные препараты. Из-за большого количества видов животных и связанных с ними патогенных агентов ассортимент изготавливаемых аутогенных препаратов очень широк. Каждый метод производства специально адаптирован к большому количеству различных вирусных и бактериальных изолятов, серотипов, токсинов и их комбинаций. Это подчеркивает важность хороших знаний о выделенном микроорганизме, применение оптимального метода производства, а также ежедневную гибкость, необходимую при производстве этих продуктов небольшого объема. Количество животных, которых нужно лечить, может быть очень небольшим (вплоть до одной особи). Производители аутогенных вакцин должны иметь возможность производить серии различного антигенного состава и размера в непромышленных масштабах. Поэтому для этих препаратов необходимо подготовить подробное руководство по надлежащей производственной практике, поскольку их изготавливают способом, который отличается от способа промышленного приготовления препаратов. Это сохраняет их качество, не препятствуя их производству и доступности.
1.7. Как упоминалось в определении аутогенной вакцины в Регламенте 2019/6, на аутогенные вакцины налагаются значительные дополнительные правовые ограничения, то есть они всегда инактивированные и используются только в эпидемиологической единице или местности с эпидемиологической связью.
1.8. Концепция эпидемиологической связи отражает недавнюю ситуацию с интегрированными концепциями разведения/выращивания/производства животных в ЕЭЗ. Она определена в соответствии с действующей практикой по всей Европе. Может быть полезным использовать инактивированные аутогенные вакцины в производственных единицах, которые географически обособлены (а иногда и далеки друг от друга), но являются частью одной и той же цепочки разведения/выращивания/производства и связаны перемещениями животных. Это стандартная практика для птицы и свиней в интегрированных производственных цепочках. Поскольку патогены могут свободно распространяться в окружающей среде, животные могут подвергаться воздействию патогенов, не перемещаясь между участками. Поэтому уполномоченный ветеринар (responsible veterinarian) должен определить и задокументировать эпидемиологическую связь.
1.9. Широкое использование аутогенных вакцин и трансграничное перемещение вакцинированных животных в настоящее время является обычной практикой в ЕЭЗ. Поэтому гармонизированные требования к производству и контролю аутогенных вакцин необходимы для защиты европейского производства продуктов питания и защиты потребителей, а также для адекватного реагирования на угрозы, связанные с болезнями и благополучием животных.
2. Сфера применения
2.1. В этом Приложении рассматриваются препараты, которые изготавливают из патогенов и антигенов, получаемых от животного или животных в эпидемиологической единице, как определено в Регламенте 2019/6/EC, и применяемых для лечения этого животного или животных в той же эпидемиологической единице, или для лечения животного или животных в единице, имеющей подтвержденную эпидемиологическую связь, как определено в Регламенте 2019/6/EC. По практическим причинам иммунологический ветеринарный лекарственный препарат будет называться аутогенной(-ыми) вакциной(-ами) в различных параграфах. Необходимо подготовить подробное руководство по надлежащей производственной практике для этих препаратов, поскольку их изготавливают способом, который отличается от способа промышленного приготовления препаратов. Живые аутогенные вакцины выходят за рамки этого документа. В сферу применения Приложения входит подробное и специфическое руководство по производству инактивированных аутогенных вакцин.
3. Принципы настоящего Приложения.
3.1. В этом Приложении подробно описаны все аспекты GMP, характерные для аутогенных вакцин. Это отдельный документ. Любые другие Правила GMP, не изложенные в этом Приложении, не применяются к производству АВ.
4. Принципы/определения/предварительные условия, применимые к производству и использованию ветеринарных аутогенных вакцин
4.1. Использование инактивированных аутогенных вакцин следует рассматривать для разрешения исключительной эпидемиологической ситуации при условии, что в соответствующем государстве-члене и/или в ЕЭЗ отсутствует лицензированный иммунологический ветеринарный лекарственный препарат, доступный для решения этой исключительной ситуации, или если было доказано, что лицензированные ветеринарные лекарственные препараты не были эффективны в отношении соответствующего хозяйства.
4.2. Необходимость использования аутогенных вакцин документируется уполномоченным ветеринаром под его ответственность. Эта документация доступна для проверки компетентными органами (competent authorities). Следует рассмотреть возможность использования инактивированных аутогенных вакцин, если нет других иммунологических ветеринарных лекарственных препаратов, подходящих для тех же видов.
4.3. Условия использования аутогенной вакцины:
a) Подходящая вакцина не лицензирована в ЕЭЗ или было отмечено отсутствие эффективности лицензированных вакцин на рассматриваемой ферме/участке, о чем было сообщено уполномоченному органу (responsible authority).
Это означает:
— нет лицензированной вакцины, связанной с патогеном и целевыми видами.
или
— Отсутствие эффективности лицензированной вакцины по показаниям и о соответствующей ферме/участке было сообщено системе фармаконадзора уполномоченным ветеринаром.
или
— Лицензированные вакцины не содержат антигены одного и того же типа — например, серотип/серовар, тип капсульного антигена, тип фимбрии и т. д. или разрешенные условия использования вакцины не соответствуют полевым условиям. При необходимости может потребоваться антигенная характеристика изолятов, оправдывающая исключительное использование, чтобы гарантировать соответствие аутогенной вакцины патогену, специфичному для данной фермы.
и
b) Специфический патоген был выделен из соответствующей эпидемиологической единицы/связи.
4.4. Как только подходящая вакцина получит регистрационное удостоверение и станет доступной в ЕЭЗ, назначающий ветеринар (prescribing veterinarian) обязательно должен использовать лицензированную вакцину, если, как указано выше, не сообщается об отсутствии эффективности лицензированной вакцины.
4.5. Документы, подтверждающие вышеупомянутые предпосылки и мотивацию использования аутогенной вакцины, должны быть доступны для проверки назначающим ветеринаром.
4.6. Средствами для надлежащего рассмотрения являются, например, список лицензированных вакцин, выпущенный государством-членом, а также уведомления фармаконадзора об отсутствии эффективности, которые были получены и подтверждены.
4.7. Инактивированные аутогенные вакцины должны производиться исключительно из патогенов или антигенов, которые были получены в рамках соответствующей эпидемиологической единицы/связи; и их разрешено использовать только в той же эпидемиологической единице.
4.8. Ответственность за расширение использования данной вакцины лежит на назначающем ветеринаре в связи с изменяющейся эпидемиологической ситуацией в соответствующей местности/эпидемиологической единице.
5. Обязанности уполномоченного ветеринара в зависимости от национальных условий
5.1. Ветеринар, назначивший аутогенную вакцину, несет ответственность за введение инактивированной аутогенной вакцины в полевых условиях. Необходимо принять меры предосторожности, чтобы вакцина использовалась только уполномоченным ветеринаром, который выписал рецепт на инактивированную аутогенную вакцину, или персоналом, находящимся под его ответственностью, и только в пределах эпидемиологической единицы/связи, где был выделен патоген.
5.2. Перед тем, как инактивированная аутогенная вакцина будет использована в клинической практике у большого количества животных, уполномоченному ветеринару может быть рекомендовано сначала ввести вакцину небольшому количеству животных в соответствующей местности. Подходящий метод испытаний должен быть согласован с уполномоченным органом. При возникновении серьезных побочных эффектов инактивированные аутогенные вакцины нельзя использовать у других животных.
5.3. В случае обнаружения предполагаемых дефектов качества или подозреваемых побочных реакций, связанных с использованием аутогенной вакцины, уполномоченный ветеринар и/или владелец должны немедленно сообщить об этом уполномоченному органу и производителю инактивированной аутогенной вакцины.
6. Требования к производителям
6.1. Общие требования
6.1.1. Разрешение на производство будет выдано на основании положений, указанных в этом Приложении. Следующие моменты считаются существенными:
a) Производитель должен иметь специальное разрешение на производство инактивированных аутогенных вакцин с указанием списка антигенов, с которыми можно работать на площадке.
b) Разрешение на производство выдается производителю на основании предоставленных документов. Соответствие производства данному Приложению подтверждается посредством инспектирования.
c) Производство аутогенных вакцин должно осуществляться в соответствии с условиями, указанными в разрешении на производство.
d) Каждая серия инактивированной аутогенной вакцины должна быть выпущена назначенным лицом (designated person), чтобы гарантировать, что серия была произведена и протестирована в соответствии с принципами и рекомендациями, описанными в этом Приложении.
e) Производитель должен иметь возможность предоставить: имя ветеринара, выписавшего рецепт на инактивированную аутогенную вакцину, и имена ветеринаров, ответственных за животных соответствующей эпидемиологической(-их) единицы (единиц), список антигенов/адъювантов, предназначенных для использования в производстве.
f) Производитель должен подтвердить соответствие нормативным требованиям, касающимся трансмиссивной губчатой энцефалопатии (TSE) (Указания по минимизации риска передачи агентов TSE посредством лекарственных препаратов для медицинского и ветеринарного применения) и максимального предела остатков (MRL) (Регламент 37/2010/EU).
g) Записи по производству должны сохраняться и позволять отслеживать все производственные операции и историю выделения в соответствии с принципами и рекомендациями, описанными в этом Приложении.
h) Аутогенные вакцины должны поставляться только ветеринару(-ам), ответственному за животных, принадлежащих к соответствующей эпидемиологической единице(-ам), по согласованию с ветеринаром(-ами), выписавшим(-ими) рецепт на инактивированную аутогенную вакцину, и в соответствии с соответствующими указаниями по дистрибьюции инактивированных аутогенных вакцин.
i) Производитель должен предоставить конечному пользователю (ветеринару) всю информацию в письменном виде, необходимую для проведения анализа пользы и риска при использовании таких инактивированных аутогенных вакцин.
j) Производитель должен сообщать уполномоченному органу государства-члена, где использовалась аутогенная вакцина: о любых подозреваемых дефектах качества в течение периода времени, установленного ответственным органом или соответствующим законодательством (в том числе для конечных пользователей), а также о любых предполагаемых побочных реакциях, связанных с использованием аутогенных вакцин, о которых было сообщено производителю. В случае серьезных дефектов качества или серьезных побочных реакций производитель инактивированных аутогенных вакцин должен немедленно сообщить об этом ответственному органу.
6.2. Инфраструктура
6.2.1. Помещения
6.2.1.1. Общие требования
а) Несанкционированный доступ к производственным помещениям и помещениям контроля качества запрещен.
b) Производство аутогенных вакцин должно осуществляться в чистых зонах, доступных только через шлюзы для персонала и/или оборудования и материалов. Чистые зоны должны поддерживаться в соответствии с надлежащими стандартами чистоты и снабжаться воздухом, прошедшим через фильтры с соответствующей эффективностью.
c) Помещения предпочтительно планировать так, чтобы производство могло происходить в зонах, которые следуют в логической последовательности и соответствуют последовательности операций и требуемым уровням чистоты.
d) Планировочные решения рабочих зон и внутрипроизводственных зон хранения должны обеспечивать последовательное и логичное размещение оборудования и материалов, сводящее к минимуму риск перепутывания различных лекарственных средств или их компонентов, обеспечивающее отсутствие перекрестной контаминации и сводящее к минимуму риск пропуска или ошибочного осуществления любого этапа при производстве или контроле.
e) Меры, предпринимаемые для предотвращения перекрестной контаминации, должны быть соизмеримы с рисками. Для оценки и управления рисками следует использовать принципы управления рисками для качества. Если применимо, следует предпринять соответствующие технические или организационные меры, такие как разделение по времени или месту, для предотвращения перекрестной контаминации.
f) Должны существовать отдельные секции для производства, проверки качества, хранения, диагностики, отдыха и для мастерских, складов, туалетов и технических помещений.
g) Должны быть в наличии подходящие складские помещения для обеспечения подходящих условий хранения (например, температуры, влажности…).
h) Формуляция и наполнение должны соответствовать требованиям для производства аутогенных вакцин, как описано в п. 6.2.1.2.m.
i) Конструкция, строительные материалы и гигиенические условия в помещениях должны быть адекватными для производства аутогенных вакцин.
j) В чистых зонах все открытые поверхности должны быть гладкими, непроницаемыми и неповрежденными, чтобы свести к минимуму образование или накопление частиц или микроорганизмов, а также должны позволять многократно применять моющие и дезинфицирующие средства, где это применимо.
k) Для уменьшения накопления пыли и облегчения уборки в помещениях не должно быть недоступных углублений и должно быть как можно меньше выступающих краев, полок, шкафов и оборудования. Двери должны быть сконструированы без углублений, которые невозможно
l) Воздушные шлюзы должны быть сконструированы и должны использоваться для обеспечения физического разделения и сводить к минимуму контаминацию микроорганизмами и частицами различных зон, если это применимо. Они должны быть обеспечены для материалов и персонала, перемещающихся из разных классов. Обычно шлюзы, используемые для передвижения персонала, отделены от шлюзов, используемых для перемещения материалов, и включают в себя контрблокирующие устройства.
m) Перемещение материалов из чистой неклассифицированной зоны в класс C должно быть основано на принципах управления рисками для качества, с очисткой и дезинфекцией, соизмеримыми с риском.
n) Должно быть установлено управление очисткой и дезинфекцией для помещений, материалов и персонала.
o) Мастер-файл предприятия должен содержать необходимые данные о производственных помещениях. Должна быть обеспечена соответствующая детализация при описании производственной площадки и зданий (путем включения планов помещений и их экспликации), чтобы четко обозначать назначение и условия использования всех помещений, а также видов биологических агентов, с которыми проводится работа. Должны быть четко обозначены также потоки персонала и продукции.
Несмотря на то, что в разделе «Принципы настоящего Приложения» говорится о том, что это отдельный документ, текст ряда его пунктов перекликается с текстом некоторых глав и приложений действующих Правил GMP Европейского Союза. Например, раздел 6.2.1. включает в себя некоторые положения, описанные в Главе 3 «Помещения и оборудование», Приложении 1 «Производство стерильных лекарственных средств» и Приложении 5 «Требования к производству иммунологических ветеринарных препаратов» [4, 5, 6].
Во второй части этой статьи мы продолжим рассматривать разделы Предложения EMAV. Перевод этого документа является авторским и актуален на 07.11.2021. В случае получения новых или дополнительных данных, статья может быть обновлена.
Ассоциация европейских производителей аутогенных вакцин и сывороток (The Association of European Manufacturers of Autogenous Vaccines and Sera, EMAV) — ассоциация, объединяющая интересы производителей специфических вакцин и сывороток для сельскохозяйственных, домашних и экзотических животных для того, чтобы способствовать европейскому процессу гармонизации
Международный альянс по биологической стандартизации для Европы (The International Alliance for Biological Standardization for Europe, IABS-EU) был создан для поддержки миссии и проектов Международного альянса по биологической стандартизации, улучшения его имиджа и расширения его охвата в ЕС. Он способствует научному и медицинскому продвижению биологических препаратов, облегчая общение между теми, кто разрабатывает, производит и регулирует биологические продукты для здоровья человека и животных
ССЫЛКИ:
- EMAV / News / Common meeting of IABS and EMAV about the future of Autogenous Vaccines in Munich: Conclusions and Recommendations available yet. URL: https://www.emav.be/n152-common-meeting-of-iabs-and-emav-about-the-future-of-autogenous-vaccines-in-munich-conclusions-and-recommendations-available-yet-en (дата обращения 15.11.2021)
- EMAV / Position papers / EMAV Proposal: EU-GMP-Annex for Autogenous vaccines. URL: https://www.emav.be/templates/images/documents/85_1_pdf/EMAV-Proposal_EU-GMP-Annex-forAutogenousVaccines-032021.pdf (дата обращения 15.11.2021)
- Regulation (EU) 2019/6 of the European Parliament and of the Council of 11 December 2018 on veterinary medicinal products and repealing Directive 2001/82/EC (Text with EEA relevance). URL: https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=CELEX:32019R0006&from=EN (дата обращения (дата обращения 15.11.2021)
- The rules governing medicinal products in the European Union — Volume 4 — EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use. Part 1. Chapter 3: Premises and Equipment. URL: https://ec.europa.eu/health/sites/default/files/files/eudralex/vol-4/chapter_3.pdf (дата обращения 11.2021)
- The rules governing medicinal products in the European Union — Volume 4 — EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use. Annex 1: Premises and Equipment. URL: https://ec.europa.eu/health/sites/default/files/files/eudralex/vol-4/2008_11_25_gmp-an1_en.pdf (дата обращения 11.2021)
- The rules governing medicinal products in the European Union — Volume 4 — EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use. Annex 5: Manufacture of Immunological Veterinary Medicinal Products. URL: https://ec.europa.eu/health/sites/default/files/files/eudralex/vol-4/pdfs-en/anx05en200408_en.pdf (дата обращения 11.2021)
