Ветеринарные аутогенные вакцины продолжают покорять мир

Когда в 1774 году в английской деревне Йетминстер разразилась эпидемия оспы, Бенджамин Джести привил свою семью от коровьей оспы, а позже Петер Плетт повторил этот эксперимент. Первые известные вакцины были разработаны в 1796 году, когда Эдвард Дженнер, обнаружив случай коровьей оспы у доярки, собрал материал из ее пустул и сделал прививку 8-летнему мальчику. В 1870-80-х годах Луи Пастер разработал первые вакцины от сибирской язвы и бешенства.

Аутогенная вакцина (приготовленная из бактерий, содержащихся в организме пациента) была впервые представлена сэром Альмротом Эдвардом Райтом в 1903 году. В последующие годы было опубликовано несколько сообщений о случаях, касающихся приготовления и показаний к применению аутогенных вакцин. Эта статья посвящена аутогенным вакцинам для ветеринарного применения, применяемым для лечения различных инфекций животных.

Важная роль аутогенных вакцин для ветеринарного применения

Сегодня аутогенные вакцины играют гораздо более важную роль, чем просто «заполнение пробела» там, где в настоящее время нет коммерческих продуктов. Они играют жизненно важную роль в программах профилактического управления здоровьем, позволяя ветеринарам оставаться рядом с фермой, лучше понимать статус существующего заболевания и, как следствие, уменьшать потребность в неотложной помощи. Это особенно важно для обеспечения того, чтобы антибиотики оставались эффективными и доступными для использования, когда они необходимы для защиты жизни людей и животных. Аутогенные вакцины также могут использоваться для борьбы с бактериями с множественной лекарственной устойчивостью. Наконец, они могут помочь в поддержке программ общественного здравоохранения, например, помогая контролировать пищевые патогены, такие как Salmonella и Escherichia coli, предотвращая эти инфекции у домашней птицы и свиней [1].

Широкое использование аутогенных вакцин

• Аутогенные вакцины используются в животноводческих хозяйствах по всему миру

Эти вакцины используют для специфической профилактики различных заболеваний птиц – орнитобактериоза, инфекционного ринита кур, пастереллеза, риемереллеза уток, бордетеллеза индеек, сальмонеллеза, стафилококкоза, энтерококковой инфекции. Такие вакцины эффективны и для профилактики болезней свиней – актинобациллезной плевропневмонии, гемофилезного полисерозита, пастереллеза, стрептококкоза, стафилококкоза [2].

C помощью аутогенных вакцин можно предупреждать болезни крупного рогатого скота – пастереллез, энтерит новорожденных, мастит. Применение этих вакцин возможно и для профилактики таких заболеваний рыб, как, например, фурункулез и болезнь Редмута.

• Аутогенные вакцины могут быть приготовлены для домашних животных, когда лечение не дает желаемых результатов

Диарея, вызванная гемолитической Escherichia coli, поражает отдельных животных, а также собак и кошек всех возрастов в питомниках и приютах для животных. Вакцинация вызывает повышенное производство секреторных антител (IgA) в кишечнике. Таким образом подавляется закрепление бактерий и всасывание антигенов (токсинов). Стафилококковая пиодермия – основная область применения аутогенных вакцин для собак.

Эти вакцины можно применять при хронических рецидивирующих инфекциях ушей, носа и горла, например, отит собак или хронический ринит кошек, устойчивых к терапии антибиотиками. Вирусный папилломатоз можно лечить аутогенными вакцинами. Случается прямая передача Microsporum canis человеку от собак и кошек. Вакцинация рекомендуется в качестве сопутствующей меры к стандартной терапии [3].

• Аутогенные вакцины могут быть востребованы для сохранения редких видов животных и птиц

Глобальные изменения способствуют беспрецедентному росту инфекционных заболеваний в дикой природе. Например, периодические вспышки пастереллеза птиц вызывают резкую смертность цыплят и сокращение популяции исчезающих колоний альбатросов на острове Амстердам, критически важном месте размножения морских птиц в южной части Индийского океана. Авторы статьи-отчета «Вакцинация защищает находящихся под угрозой исчезновения птенцов альбатросов от пастереллеза птиц» определяют способ повышения устойчивости исчезающих популяций альбатросов к серьезной инфекционной угрозе.

Производство вакцины было основано на процессе, первоначально разработанном для птицеводства. Инактивированная вакцина была изготовлена с использованием штамма Pasteurella multocida, выделенного из мертвого альбатроса в полевых условиях. Этот же бактериальный штамм был использован для проведения серологического анализа, позволяющего контролировать уровни антител после вакцинации птиц. Использование этой вакцины на цыплятах через 2 недели после вылупления вызывало 100% сероконверсию и снижало риск смерти более чем в 2,5 раза, повышая вероятность оперения с 14% до 46%. Эти результаты показывают, что использование специально разработанной вакцины может стать ключевым инструментом для эффективной защиты находящихся под угрозой исчезновения морских птиц от вспышек болезней, угрожающих им исчезновением.

Этот инструмент должен представлять интерес для правительств, неправительственных организаций и других участников политики устойчивого развития (таких как международная Комиссия по сохранению морских живых ресурсов Антарктики), участвующих в сохранении дикой природы, которой угрожают новые инфекционные заболевания [4].

Глобальный рынок аутогенных вакцин

По оценкам компании Persistence Market Research (PMR), в 2018 году мировой рынок аутогенных вакцин оценивался более чем в 400 млн долларов США, и ожидается, что в 2019-2029 годы его совокупный среднегодовой темп роста (CAGR) составит 4,4%.

Отсутствие лицензированных вакцин против бактериальных и вирусных инфекций у животных привлекло внимание нескольких мелких и крупных производителей к инвестированию в производство аутогенных вакцин, что способствовало росту рынка аутогенных вакцин, – сказал аналитик PMR.

Ключевые игроки, работающие на рынке аутогенных вакцин по всему миру, включают, среди прочих, Boehringer Ingelheim Animal Health, Elanco Animal Health, Ceva Sante Animale (Ceva), Phibro Animal Health и Dyntec.

Производители аутогенных вакцин сосредотачиваются на расширении продуктового портфеля за счет партнерских отношений с небольшими производителями биопрепаратов для ветеринарии и их приобретения, в частности:

• в 2017 году Pharmgate и Cambridge Technologies заключили стратегический альянс по предоставлению ветеринарам коммерческих, аутогенных и рецептурных вакцин;
• в 2018 году Huvepharma приобрела AgriLabs, чтобы расширить свое присутствие в США и ускорить коммерциализацию биологических продуктов для здоровья животных; приобретение включало бизнес по производству вакцин AgriLabs;
• в 2019 году Ceva завершила сделку по приобретению ветеринарной биофармацевтической и научно-исследовательской деятельности IDT Biologika.

Более того, производители концентрируются на расширении и развитии своих производственных мощностей и исследовательских центров для производства вакцин на заказ. Например, в мае 2017 года Elanco Animal Health открыла новый производственный объект по производству аутогенных вакцин для птицы в Уинслоу, штат Мэн [5, 6].

Новый завод, построенный Ceva Biovac по стандарту GMP и предназначенный для производства аутогенных вакцин, планирует поставить первые серии в апреле 2021 года.

Новости EMAV

На второй год своего существования, Ассоциация европейских производителей аутогенных вакцин и сывороток (EMAV) насчитывает уже 21 члена из 12 европейских стран.

В ходе нескольких обсуждений на семинарах члены EMAV разработали ключевые элементы будущих стандартов производства аутогенных вакцин – во исполнение постановления (ЕС) 2019/6 Европейского парламента и Совета Европейского Союза. Эти результаты были реализованы Научной рабочей группой EMAV в проекте специальных Правил надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice, GMP) для аутогенных вакцин, группой экспертов из числа членов EMAV, имеющих опыт в регуляторных процедурах, обеспечении качества и производстве вакцин [7, 8].

C 14 по 16 сентября 2021 года в Мюнхенском университете Людвига-Максимилиана (Германия), Международный альянс по биологической стандартизации для Европы (IABS-EU) и EMAV организуют встречу по аутогенным вакцинам: «Качество производства и движение на общем рынке».

Существующие процедуры лицензирования в ЕС требуют соблюдения научных требований, продолжительности, стоимости и сложности процедур. Поэтому производители вакцин, как правило, сосредотачиваются на лицензировании и производстве продуктов, для которых определены пути развития, продемонстрированы ветеринарные потребности и разумные ожидания в отношении возврата инвестиций. Как следствие, рынок аутогенных вакцин для удовлетворения потребностей «нишевых» потребителей увеличился, несмотря на минимально регулируемую ситуацию, особенно с точки зрения качества производства. При этом:

• нет взаимного признания GMP или GMP-подобных сертификатов;
• нет никаких согласованных положений, касающихся производства и контроля аутогенных вакцин, не говоря уже о том, что власти не сообщают и не информируют о перемещении вакцин и вакцинированных животных в пределах ЕС и за его пределами.

Первой попыткой гармонизировать некоторые требования был документ CMDv по этому вопросу, а теперь – пересмотр ветеринарного законодательства в ЕС. Встреча призвана инициировать продуктивные обсуждения с производителями, компетентными органами и потребителями для разработки проекта предложения о том, как сформировать общий рынок, который улучшит общий контроль над болезнями в Сообществе. Ключевыми элементами будут: GMP/GMP-подобные требования, взаимное признание инспекций, импорт и экспорт аутогенных вакцин, актуальность и влияние на диагностику, а также информирование о вакцинированных животных всякий раз, когда они перемещаются для обеспечения эпидемиологического надзора [9].

Аутогенные вакцины в России – пояснение компетентных органов

Сложности и перспективы для аутогенных вакцин в России уже обсуждались ранее в публикации “Регулирование обращения аутогенных вакцин для ветеринарного применения”.

В статье «Точно в цепь: возможно ли в России применение аутогенных вакцин» представлены пояснения, данные представителями российских компетентных органов федеральной отраслевой газете «Ветеринария и жизнь» (ВиЖ).

Пока в России использование аутогенных вакцин запрещено. В первую очередь не зафиксировано само понятие «аутогенная вакцина», пояснили «ВиЖ» во Всероссийском государственном Центре качества и стандартизации лекарственных средств для животных и кормов (ФГБУ «ВГНКИ» Россельхознадзора). Процедура регистрации производства и применения данного типа препаратов законодательно не прописана. Единая процедура регистрации вакцин, которая длится до семи месяцев, не подходит аутогенным вакцинам, которые необходимо регистрировать максимум за два месяца.

Для разрешения использования аутогенных вакцин необходимо внести поправки в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» в части ветеринарного применения, пояснила «ВиЖ» заместитель начальника управления внутреннего ветеринарного надзора Россельхознадзора Анна Бабушкина. На это может уйти не менее двух лет. Из-за того, что каждую партию аутогенных вакцин делают только для конкретного хозяйства, возможно, стоит пересмотреть механизм госрегистрации. «Вопрос требует обсуждения. Возможно, стоит придать аутогенным вакцинам особый статус, чтобы упростить процесс их регистрации», – сказала она [10].

Диалог с экспертом

Эрик Тибо, директор по клиническим НИОКР и работе с клиентами площадки Ceva Biovac, ответил на несколько моих вопросов по аутогенным вакцинам.

Эрик, насколько мне известно, ты вместе с другими учеными принимал участие в исследовании с целью защиты альбатросов на острове Амстердам. Можно ли применить этот инструмент для сохранения других редких видов, имеющих высокий уровень смертности от бактериальных заболеваний?

Безусловно, Константин, аутогенные вакцины – это полезный инструмент для предотвращения вымирания видов, подверженных заболеваниям. Поскольку эти вакцины изготавливаются по индивидуальному заказу, они идеально подходят для каждой конкретной потребности вида, в зависимости от болезни. Такие проекты – это также удивительный научный и человеческий опыт с участием микробиологов, иммунологов, экологов и ветеринаров. Например, требуется минимальное обращение с птицами, поскольку они защищены законом; но их продолжительность жизни составляет около 80 лет, при этом иммунная система вызывает высокий защитный ответ на вакцинацию. Как следствие, мы разработали вакцину, специально сформулированную для однократного введения, способную вызывать сильную и длительную защиту.

В 2020 году компания Ceva втрое увеличила свои производственные мощности по выпуску аутогенных вакцин на производственной площадке Ceva Biovac во Франции. Это индивидуальное производство обеспечивает гибкость в отношении размеров серий (от 1 до 200 литров) и производственную мощность в размере 300 серий в неделю [11]. Скажи, пожалуйста, такие производственные мощности – это много или мало в масштабах общего производства аутогенных вакцин во Франции?

Ceva Biovac поставляет вакцины уже в 15 европейских стран. Цель этого предприятия – удовлетворить потребности не только французского рынка, но и других стран, требующих высококачественной продукции. GMP – это высший стандарт качества производства лекарственных средств.

Предположим, что когда-нибудь Россия решит внедрить мировой опыт использования таких препаратов в свою практику. Как ты считаешь, что необходимо для реализации такого амбициозного проекта, как организация производства аутогенных вакцин «с нуля»?

Необходимым условием является наличие сети диагностических лабораторий, имеющих опыт выделения и характеристики патогенов и способных обеспечить прослеживаемость изолятов. Затем необходимо определить, какой стандарт производства подходит стране, и внедрить соответствующее регулирование. Наконец, необходимо обучить практикующих ветеринаров, поскольку они находятся в «начале» (отбор проб) и в «конце» (выбор дозировки), пути введения и программы вакцинации – процесса. На самом деле, само производство – это только часть успеха.

В прошлом году компания уже немного рассказала российским читателям о своем опыте в области аутогенных вакцин (https://www.tsenovik.ru/articles/veterinariya/autogennye-vaktsiny-dlya-veterinarnogo-primeneniya-opyt-ceva/). Есть ли желание и дальше делиться своими знаниями в этой области с представителями российских компетентных органов, специализированных институтов и фармацевтических сообществ?

Естественно! Мы с удовольствием это сделаем; главным образом такой обмен и партнерство дают нам возможность предложить наши решения российским производителям.

Применение аутогенных вакцин для ветеринарного применения может предупреждать инфекционные заболевания у различных видов животных, а также снизить необходимость использования противомикробных лекарственных средств. Гармонизация стандартов производства этих вакцин является вызовом и ожиданием для стран ЕС. Вопрос использования аутогенных вакцин в России до сих пор остается дискуссионным, но вызывает постоянно растущий интерес.

Организации, ассоциации

Комиссия по сохранению морских живых ресурсов Антарктики, АНТКОМ (The Commission for the Conservation of Antarctic Marine Living Resources, CCAMLR) – международная комиссия, которая, на основе наилучших имеющихся научных сведений, принимает пакет мер по сохранению, определяющих использование морских живых ресурсов Антарктики

Ассоциация европейских производителей аутогенных вакцин и сывороток (The Association of European Manufacturers of Autogenous Vaccines and Sera, EMAV) – ассоциация, объединяющая интересы производителей специфических вакцин и сывороток для сельскохозяйственных, домашних и экзотических животных для того, чтобы способствовать европейскому процессу гармонизации

Международный альянс по биологической стандартизации для Европы (The International Alliance for Biological Standardization for Europe, IABS-EU) был создан для поддержки миссии и проектов Международного альянса по биологической стандартизации, улучшения его имиджа и расширения его охвата в ЕС. Он способствует научному и медицинскому продвижению биологических препаратов, облегчая общение между теми, кто разрабатывает, производит и регулирует биологические продукты для здоровья человека и животных

Ссылки:

1. Together Beyond Animal Health / Healthy Animals / Today’s vaccines are as critical to both human and animal health as they were in 1796. URL: https://www.togetherbeyondanimalhealth.com/todays-vaccines-are-as-critical-to-both-human-and-animal-health-as-they-were-in-1796/ (дата обращения 20.02.2021)
2. Ветеринария и жизнь / Инфографика ВиЖ / Какие заболевания предотвращают аутогенные вакцины. URL: https://vetandlife.ru/vizh/rynki/kakie-zabolevaniya-predotvrashchayut-autogennye-vakciny/ (дата обращения 20.02.2021)
3. BS-Immun GmbH / Production / Dogs/Cats. URL: http://www.bsimmun.at/production/dogscats/?lang=en (дата обращения 20.02.2021)
4. HAL / Vincent Bourret, Amandine Gamble, Jérémy Tornos, Audrey Jaeger, Karine Delord, Christophe Barbraud, Pablo Tortosa, Sarah Kada, Jean-Baptiste Thiebot, Eric Thibault, et al. Vaccination protects endangered albatross chicks against avian cholera. Conservation Letters, Wiley, 2018, 10.1111/conl.12443. hal-01702929f. URL: https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-01702929/document (дата обращения 02.2021)
5. Persistence Market Research / Media Release / Autogenous Vaccines Market / Autogenous Vaccines Market to Grow 1.5X by 2029; Impetus on Back of Rapid Adoption in Livestock Industry. URL: https://www.persistencemarketresearch.com/mediarelease/autogenous-vaccines-market.asp (дата обращения 20.02.2021)
6. Persistence Market Research / Market Research / Autogenous Vaccines Market Segmented By Autogenous Biologics, Veterinary/Animal Vaccines, Autogenous Vaccine Regulations, Swine Vaccines. URL: https://www.persistencemarketresearch.com/market-research/autogenous-vaccines-market.asp (дата обращения 20.02.2021)
7. EMAV / News / EMAV welcome new members from Greece and Ireland. URL: https://www.emav.be/n147-emav-welcome-new-members-from-greece-and-ireland-en (дата обращения 20.02.2021)
8. EMAV / News / New expert team appointed by EMAV Board. URL: https://www.emav.be/n148-new-expert-team-appointed-by-emav-board-en (дата обращения 20.02.2021)
9. IABS EUROPE / Conferences / Upcoming conferences / Autogenous Vaccines: Quality of production and movement in a common market. URL: https://autogenous-vaccines-munich-2021.iabs.org/index.php (дата обращения 20.02.2021)
10. Ветеринария и жизнь / Новости / Точно в цепь: возможно ли в России применение аутогенных вакцин. URL: https://www.vetandlife.ru/vizh/sobytiya/tochno-v-cep-vozmozhno-li-v-rossii-primenenie-autogennyh-vakcin/ (дата обращения 02.2021)
11. Ceva-Russia / News & Media / Press releases / Ceva builds on its preventative health strategy with opening of a new European reference for the manufacture of autogenous vaccines. URL: https://www.ceva.com/en/News-Media/Press-releases/Ceva-builds-on-its-preventative-health-strategy-with-opening-of-a-new-European-reference-for-the-manufacture-of-autogenous-vaccines (дата обращения 20.02.2021)