При рассмотрении проблемы того, почему лекарства в клинической практике оказываются менее эффективными или менее безопасными, при этом показывая хорошие результаты при контроле качества, целесообразно еще раз остановиться на понятии «нормативная документация», ее составлении, целях, а также использовании на пострегистрационном этапе.
1. В мире на лекарственные препараты составляется спецификация, т. е. перечень критериев и норм, которым должен соответствовать лекарственный препарат на момент его выпуска на рынок производителем и во время нахождения на рынке вплоть до введения пациенту. Спецификация является одним из инструментом контроля качества (наряду с соблюдением GMP, внутрипроизводственным контролем, оценкой стабильности, валидацией производства и др.). Спецификация составляется на основании: (1) результатов доклинических и клинических исследований (в них подтверждается биодоступность – т. е. правильность выполненной фармацевтической разработки, безопасность с точки зрения примесей, связь биологической активности и с фармакологической активностью и др.), (2) результатов исследований стабильности, (3) результатов испытаний серий, полученных в рамках валидации процесса производства, исходя из свойств действующего вещества, вспомогательных веществ, лекарственной формы, пути введения, дозировки и целевой популяции.
В России вместо спецификации составляется нормативная документация [хотя нормативная документация (НД) содержит спецификацию, принципы составления спецификации в НД не являются научными], перечень критериев и норм которой – в отличие от спецификации – опирается только на свойства действующего вещества и лекарственной формы, т. е. не принимаются в расчет данные доклинических и клинических исследований, данные о стабильности, результаты валидации процесса производства (нет сравнения процессов производства и подтверждения их совершенствования с точки зрения биологических и фармацевтических свойств лекарства), свойства вспомогательных веществ и потребности целевой популяции.
2. Основная задача спецификации – обеспечение производителем того, чтобы на рынок выходили только качественные лекарственные препараты, а некачественные, т. е. не соответствующие спецификации, браковались. Кроме того, после выпуска на рынок лекарственный препарат также должен оставаться качественным, т. е. соответствовать своей спецификации, вплоть до его введения пациенту, демонстрируя тем самым стабильность на протяжении срока годности.
В России же нормативная документация фактически не предназначена для целей контроля качества и выпуска лекарственных препаратов производителем, поскольку не учитывает данные, перечисленные в п. 1, а для удовлетворения пожеланий государственной лаборатории, которая проводит лабораторные испытания на предрегистрационном этапе и оптимизирует нормативную документацию под себя, а не под производственный процесс производителя и возможности его аналитической лаборатории.
3. За рубежом спецификации на воспроизведенные лекарственные препараты составляются на основании фармакопейных монографий (например, Американской, Британской или Японской фармакопеи). При этом фармакопейные монографии этих фармакопей составляются на основании спецификаций оригинальных лекарственных препаратов. Фармакопейные монографии фактически являются шаблонами для спецификаций для генериков, однако фармакопейные критерии и нормы в спецификации конкретного препарата уточняются, дополняются и оптимизируются под конкретный препарат, в результате чего на выходе получается спецификация, которая шире фармакопейного текста. В отношении многих биопрепаратов фармакопейные монографии вообще отсутствуют.
В России нормативная документация также составляется во многом на основании предписаний государственной фармакопеи. Однако составление государственной фармакопеи имеет много методологических изъянов. В основе частных монографий не лежат спецификации оригинального препарата, аналитические методики включаются без должного метрологического контроля, подразумевающего проведение масштабных межлабораторных экспериментов, чтобы добиться воспроизводимости в разных лабораториях, т. е. произвольно. Кроме того, государственная фармакопея не гармонизирована с ведущими мировыми фармакопеями, поэтому тексты государственной фармакопеи могут не характеризовать качество отдельного лекарства. Следовательно, требования государственной фармакопеи, включаемые в нормативную документацию на лекарственный препарат, также могут не отражать качество лекарственного препарата, т. е. требовать включения не тех показателей, неправильных норм или методик.
4. Кроме того, нормативная документация позиционируется в качестве свода критериев и норм, на соответствие которым государственные лаборатории оценивают, является ли лекарственный препарат, находящийся на рынке или в распоряжении дистрибьюторов качественным. На основании нормативной документации оценивается, не является ли лекарственный препарат фальсифицированным (фальсифицированный лекарственный препарат — лекарственный препарат, сопровождаемый ложной информацией о его составе и (или) производителе). Такое использование нормативной документации также не обосновано.
За рубежом качество лекарств, находящихся на рынке, проверяется не только на соответствие спецификации. Это связано с тем, что спецификация в первую очередь нужна, чтобы (1) производитель проверил, обосновано ли его решение выпустить лекарственный препарат на рынок, (2) убедиться, что качество выпущенного на рынок лекарства остается удовлетворительным. При этом само решение о выпуске производитель принимает на основании не только оценки на соответствие спецификации, но и по результатам различных внутрипроизводственных проверок, включая подтверждение стабильности производства.
Однако государственные лаборатории призваны решать не столько задачи перепроверки того, насколько обоснованно производитель выпустил лекарственный препарат, сколько то, является ли лекарственный препарат, находящийся на рынке, качественным и не является ли он фальсифицированным. Такая оценка за рубежом не ограничивается оценкой на соответствие спецификации по следующим причинам:
- спецификация контролирует состав только по действующему веществу, но не по вспомогательным веществам;
- спецификация контролирует только те примеси, которые заявлены и изучены самим разработчиком, и не контролирует примеси в результате стороннего неизвестного загрязнения или примеси, которые производитель не счел нужным включить в спецификацию;
- спецификация контролирует подлинность действующего вещества по ограниченному числу критериев, которые не всегда могут гарантировать реальную подлинность (это особенно значимо для биопрепаратов, нанолекарств, растительных препаратов и других сложных препаратов). Это связано с тем, что спецификация нужна самому производителю для оценки качества при выпуске, полную подлинность же он обеспечивает и другими средствами из своего арсенала (см. выше). Таким образом, показателей, включенных в спецификацию, может быть недостаточно для оценки факта фальсификации.
Чтобы проконтролировать подлинность лекарственного препарата по составу вспомогательных веществ или на предмет отсутствия каких-либо подозреваемых примесей, зарубежные государственные лаборатории используют дополнительные критерии и методы испытаний, которые не включены в спецификацию.
В России же нормативная документация (со всеми перечисленными выше недостатками) является единственным документом, на соответствие которому государственные лаборатории контролируют качество лекарственного препарата, в том числе с точки зрения фальсификации.
Однако нормативная документация не контролирует качество по составу вспомогательных веществ, поэтому соответствие нормативной документации еще не означает, что лекарственный препарат не является фальсифицированным. Кроме того, нормативная документация нередко не контролирует генотоксичные примеси и хиральные родственные примеси, поэтому соответствие лекарственного препарата нормативной документации еще не означает, что лекарство не содержит токсичных загрязнений. Именно поэтому нельзя сводить контроль качества лекарства только контролю соответствия нормативной документации. Необходимо оценивать все риски для качества и использовать методы выявления несоответствий, даже если они не включены в нормативную документацию / спецификацию; так работают за рубежом.
Так, контроль на основании нормативной документации, никогда не позволил бы выявить генотоксичные примеси в валсартане и других сартанах, ранитидине и др. В ряде случаев он не позволит выявить и проблемы с подлинностью/чистотой биопрепаратов из-за использования устаревших методов, о чем написала ВОЗ в международном журнале (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1045105619301137?fbclid=IwAR2y8qVhcH5_wmcZ5xDKvmrZRd2z0oJpv1UlB2DokHMr9nE67sFUpOdPWKY), в котором представители зарубежных стран высказали опасения по поводу подходов, используемых в России для лабораторной оценки качества лекарств.
Следовательно, использование данных производителя (нормативной документации или спецификации), которые предназначены для подтверждения качества при выпуске, не является достаточным, для выявления фальсифицированных лекарств на рынке. Это два разных вида контроля. Государственные лаборатории должны разрабатывать подходы к проведению пострегистрационного контроля качества, которые должны базироваться не только на контроле качества в соответствии с нормативной документации, но и на комплексной оценке рисков и проведении других испытаний, например теста кинетики растворения in vitro, проверки производственной документации на предмет выявления примесей, разработке при необходимости дополнительные методики для подтверждения подлинности. Именно так проводится работа в Евросоюзе сетью официальных лабораторий по контролю качества лекарств (OMCL).
Кроме того, надо менять подходы к проведению испытаний. Испытания должны проводиться с помощью валидированных методик и методов. Если государственная лаборатория самостоятельно не проводила валидацию, она должна провести верификацию/трансфер. Для проведения верификации/трансфера необходимо иметь доступ к валидации методик производителя, а данные по валидации методик, включая СОПы, должны быть доступны лабораториям.
Таким образом, соответствие нормативной документации не гарантирует качество лекарственного препарата, а лаборатории, осуществляющие пострегистрационный контроль, должны использовать более широкий комплекс исследований и оценивать лекарства по тем показателям, которые представляют наибольший риск с точки зрения качества, безопасности, эффективности и фальсификации. В целом нормативная документация является бессмысленным документам, потому что использование только ее на современном уровне является недостаточным для оценки качества и выявления фальсификации. Кроме того, масштабный опыт показывает, что лабораторная проверка лекарственного препарата на предрегистрационном этапе по нормативной документации в экспертном учреждении никак не помогает оценке на пострегистрационном этапе, а лишь вызывает дополнительные проблемы.
Автор материала: Равиль Ниязов, специалист по разработке и регистрации лекарственных препаратов, ООО «Центр научного консультирования»
