В декабре 2020 г. Евразийская экономическая комиссия вынесла на обсуждение проект плана мероприятий по производству стратегически важных лекарственных препаратов и субстанций для медицинского применения, производство которых должно быть обеспечено в странах ЕАЭС. Проект охватывает широкий круг направлений, часть которых касается фармацевтического рынка в целом. Например, предлагается активизировать изучение зарубежного опыта в сфере фармацевтического законодательства и регуляторных подходов, расширить участие специалистов и организаций отрасли в работе профильных механизмов международного сотрудничества, таких как ВОЗ, ICH, PIC/S и др.
Рассмотрим п.14 плана, предусматривающий внесение изменений в законодательство государств-членов Евразийского экономического союза в отношении процедуры условной регистрации применительно к инновационным лекарственным препаратам с целью сокращения сроков их вывода на рынок. В этом пункте плана предлагается перенести III фазу клинических исследований на пострегистрационный период.
Стратегическая цель предложения представляется полностью соответствующей курсу стран с развитой контрольно-разрешительной системой фармацевтического сектора. В истекшем 2020 г. в условиях пандемии коронавируса ведущие в мире производители лекарственных средств и государственные структуры, в первую очередь регуляторные органы, начали использовать инновационные подходы к их разработке, изучению, оценке, регистрации и организации производства. Цель нововведений — сокращение сроков создания новых профилактических средств и скорейшее доведение их до пациентов. В результате процесс создания некоторых противоковидных вакцин удалось сократить с нескольких лет до нескольких месяцев. С учётом этого пункт заслуживает поддержки.
Вместе с тем по данному пункту плана можно высказать следующие замечания.
Во-первых, палитра используемых в мировой практике новых подходов к достижению указанной выше цели достаточно широка. Она включает, в частности:
- Новые формы государственно-частного партнёрства и международного сотрудничества организаций различного статуса. Конкретно речь идёт о заблаговременном создании пулов заявок госорганов и других заинтересованных сторон различных стран на закупку разрабатываемых вакцин после их регистрации. На основании данных подобных пулов заявок создаются фонды из взносов заинтересованных сторон для финансовой поддержки производителей в части организации полномасштабного производства вакцин на ранних этапах их разработки, когда риски неудачи ещё велики. В случае одобрения исследовательских продуктов это позволяет резко сократить сроки строительства новых производственных площадок, переноса технологии, масштабирования, валидации запуска серийного производства, что содействует скорейшему удовлетворению потребности здравоохранения.
- Расширение практики предрегистрационных консультаций заявителей с регуляторами в целях выбора наиболее оптимальных путей разработки и исследований новых лексредств, что позволяет избежать ошибок и в целом сокращает сроки разработки и оценки новых препаратов.
- Использование новых моделей доклинических и клинических исследований, таких как одновременное выполнение исследований, которые в прошлом проводились последовательно, например, I и II фазы клинических исследований.
- Ускоренные методы оценки заявок на регистрацию препаратов и принятия решений по ним: приоритетное рассмотрение заявок на самые необходимые препараты, экспертиза досье по частям по мере их представления, учёт суррогатных конечных точек при оценке эффективности исследуемых препаратов, условная регистрация до полного завершения клинических исследований и т.п.
В рассматриваемом пункте плана ЕЭК отражен лишь один элемент мирового опыта по сокращению сроков создания новых препаратов; другие прогрессивные подходы оставлены без внимания.
Во-вторых, прежде, чем вводить в законодательство государств-членов Союза новое понятие «условная регистрация» представляется важным вначале уточнить трактовку исходного термина «регистрация лекарственных препаратов», т.е. дать правовое и профессионально грамотное разъяснение о том, что такое регистрация фармацевтических препаратов и вакцин. В настоящее время в отечественных нормативно-правовых документах и в нормативах ЕАЭС дефиниция этого ключевого для фармсектора понятия либо не раскрывает его существа, либо вообще отсутствует. Соответственно в рамках обсуждаемой темы не ясна связь между переносом III фазы КИ на пострегистрационный период и сокращением сроков вывода лекарственных препаратов на рынок
В российском законодательстве нет определения термина «регистрация лекарственных препаратов». Закон 61-ФЗ содержит лишь косвенные указания на этот счёт. Согласно части 1 ст. 13 «…допускаются производство, изготовление, хранение, перевозка, ввоз в Российскую Федерацию, вывоз из Российской Федерации, реклама, отпуск, реализация, передача, применение, уничтожение лекарственных препаратов, если они зарегистрированы…». Отсюда можно заключить, что без регистрации препаратов эти действия не допускаются. При этом полностью игнорируется существование такой категории лексредств, как препараты для клинических исследований. Последние, как известно, не будучи зарегистрированными производятся, изготавливаются (для I фазы КИ), хранятся, перевозятся, применяются и уничтожаются. Можно сказать, что в этой части отечественная система фармацевтического снабжения функционирует не по закону, а по понятиям.
Согласно нормативам ЕАЭС регистрация препаратов связана с их разрешением для медицинского применения [1]. Это соответствует толкованию данного термина в советском здравоохранении, в рамках которого о процедуре разрешения клинических исследований редко вспоминали, поскольку ей не предавалось существенного значения. Частично это было связано с тем, что в СССР не признавались правила GCP, устанавливающие особый, весьма жёсткий порядок применения препаратов в рамках КИ. Испытания носили краткосрочный характер и проводились на ограниченном числе субъектов, например, на 20 пациентах.
В настоящее время подобное толкование не представляется адекватным, поскольку заявляемый на регистрацию препарат ранее уже был одобрен к медицинскому применению в рамках другой, предусмотренной законодательством регуляторной процедуры: разрешения его клинических исследований. Современные КИ с участием, например, 40-60 тыс. пациентов (что больше населения Лихтенштейна или Андорры), длящиеся несколько лет, вполне могут рассматриваться как достаточно широкое медицинское применение. Однако порядок этого применения резко отличается от условий распределения зарегистрированных препаратов, поскольку регламентирован правилами GCP. Из этого можно заключить, что суть этапа регистрации препарата не в разрешении его к медицинскому применению, но в переходе от применения в рамках GCP к применению в системе фармацевтического снабжения.
Наиболее характерным признаком этого нового статуса препарата является возможность его продажи. Препараты, предназначенные для исследований в клинике, как известно, передаются и отпускаются бесплатно. По этой, очевидно, причине в мировой практике регистрацию препаратов рассматривают как допуск в продажу или на рынок, Отметим, что в рассматриваемом рабочем документе ЕАЭС процедура регистрации также увязывается с выводом препаратов на рынок, а не с разрешением к медицинскому применению.
Для подтверждения обратимся к зарубежному опыту. Отметим, прежде всего, что термин «регистрация» применительно к лекарственным препаратам выходит из употребления в странах со строгими регуляторными требованиями в фармсекторе, где он заменён термином «допуск на рынок» или «разрешение на продажу» (marketing authorization, market approval). Следует уточнить, что термин marketing authorization может означать как разрешительный документ (регистрационное удостоверение – РУ), так и процесс, приводящий к выдаче такого документа.
Существенным преимуществом этого термина является его понятность, исключающая необходимость официальной дефиниции. Термин «регистрация» сохраняется в государствах, не создавших ещё развитой регуляторной системы. Он также встречается в документах международных организаций, рассчитанных на глобальный охват, поскольку достаточно понятен во всех регионах мира.
ВОЗ трактует термины регистрация и допуск на рынок как синонимы; тот и другой означают разрешение на продажу или свободное (т.е. бесплатное) распределение препарата после оценки его безопасности, эффективности и качества [1]. В отдельных документах ВОЗ встречаются и иные определения этого термина [2]. Википедия определяет термин Marketing authorisation как процесс рассмотрения и оценки доказательных материалов в поддержку лекарственного препарата в отношении его выпуска на рынок, завершающийся выдачей лицензии на сбыт.
В практическом плане это означает, что после регистрации нового препарата резко возрастает его доступность для нуждающихся в нём граждан, что отвечает интересам системы охраны общественного здоровья. На дорегистрационном этапе жизненного цикла препарата его могли получать только субъекты исследования, включённые в реестр участников КИ после оформления кучи документов и проведения процедур, предусмотренных правилами GCP (информированное согласие, страховка, программа обследований и т.п.). Выдача РУ открывает новому лексредству доступ к распределению без указанных ограничений.
С этих позиций понятно, что регистрация препарата на ранних этапах его разработки и изучения, например, до проведения III фазы клинических исследований, иногда длящейся годами, может существенным образом ускорить его поступление к пациентам для использования в чисто лечебно-профилактических целях и вне рамок GCP.
При этом ничто не препятствует продолжению КИ после регистрации. Однако в организационном плане проводимые параллельно исследования препарата и его реализация в штатном режиме, включая бесплатный отпуск, должны быть чётко разделены. Не следует путать пострегистрационные исследования и фармаконадзор, основанный на спонтанных сообщениях медицинских работников о нежелательных реакциях применяемых в клинической практике препаратов. Клинические исследования, как дорегистрационные, так и пострегистрационные, должны проводиться в строгом соответствии с правилами GCP.
С учётом изложенного предлагается ввести в национальное законодательство стран-членов ЕАЭС и в союзные нормативы современное определение термина «регистрация лекарственных препаратов» или заменить его более понятным термином «допуск на рынок», иначе «разрешение на продажу» или «разрешение на сбыт». За основу можно взять определение ВОЗ или Википедии, с учётом того, что в странах с развитой регуляторной системой данный термин не имеет официальных дефиниций.
В третьих, следует учитывать, что отмеченное выше сокращение сроков вывода на рынок новых вакцин наряду с выгодой для здравоохранения имеет и некоторые отрицательные последствия. Прежде всего, в условиях пандемии решения о допуске лексредств принимаются на основании неполного комплекта данных об их безопасности и эффективности, что влечёт за собой дополнительный риск для потребителей.
Более того, выдвигаются предложения считать сложившуюся в этот период практику «новой нормальностью» и распространить применение ускоренных методов разработки и оценки новых лексредств на другие категории препаратов, не имеющие отношения к противодействию пандемии, например, используемые в онкологии. Предлагается также применять сегодняшнюю практику в дальнейшем за пределами чрезвычайной ситуации. Представляется очевидным, что реализация подобных предложений ослабить отработанную десятилетиями систему оценки безопасности и эффективности новых фармацевтических препаратов и вакцин.
Другое негативное последствие сокращения сроков создания новых вакцин – недостаточное время для адекватной отработки и оптимизации технологических процессов, их масштабирования и переноса технологии производства. В рамках традиционных подходов спонсоры имели возможность одновременно с проведением доклиники и КИ в течение двух-трёх лет изготовить и произвести десятки экспериментальных партий или серий препарата разного масштаба, таких как инженерные, первичные, биосерии, валидационные, демонстрационные, подтверждающие серии и др. Это позволяло получать к моменту регистрации достаточно устойчивые технологические процессы. В условиях пандемии возникает необходимость осваивать полномасштабное коммерческое производство всего за несколько месяцев, что может в дальнейшем затруднять плавный выпуск продукции надлежащего качества.
Нечто подобное, очевидно, происходит в настоящее время на мировом рынке противоковидных вакцин. По сообщениям на ленте новостей некоторые производители новейших вакцин против коронавируса задерживают поставки продукции, отступая от согласованных с заказчиками сроков. В этих условиях особую важность приобретает изучение различных аспектов зарубежного опыта в сфере организации производства вакцин в чрезвычайных условиях. Отдельные пункты плана, помимо рассматриваемого, предоставляют такую возможность. Наиболее существенные элементы этого опыта перечислены в начале статьи.
Литература
- Правила регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения. Утверждены решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2916 г. № 78.
- Marketing Authorization of Pharmaceutical Products with Special Reference to Multisource (Generic) Products. The Blue book 2nd Edition. WHO. 2011.
- WHO good manufacturing practices for pharmaceutical products: main principles. In: WHO Technical Report Series 986, WHO 2014, Annex 2.
