Все, что вы всегда хотели знать об упаковке, но боялись спросить (Q&A) – часть 2

В первой части данной статьи были приведены ответы на ряд вопросов, которые могут возникнуть при рассмотрении раздела «Операции по упаковке» Главы 5 части I Правил надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice, GMP). В продолжение этой темы я отвечу на некоторые вопросы по упаковке, которые были заданы этим летом в чатах, посвященных GMP, производству и качеству лекарственных средств. Как уже было отмечено, некоторые требования к упаковке могут трактоваться по-разному, а производители стесняются задавать «неудобные» вопросы представителям инспектората или регулятора. Поэтому мы должны стараться искать ответы на эти вопросы вместе.

Какие качественные и количественные показатели должны содержаться в спецификациях на упаковочные материалы?

Как отмечено во вступительном примечании Приложения 9 к TRS 902 ВОЗ «Руководство по упаковке фармацевтической продукции» (Guidelines on packaging for pharmaceutical products) [1], качество упаковочных материалов для фармацевтической продукции играет очень важную роль для качества этой продукции. Упаковка должна:

• защищать от всех неблагоприятных внешних воздействий, которые могут изменить свойства продукта, т. е. колебаний влажности, света, кислорода и температуры;
• защищать от биологического загрязнения;
• защищать от физических повреждений;
• нести правильную информацию и идентификацию продукта.

Спецификации на первичные или печатные упаковочные материалы должны среди прочего содержать качественные и количественные показатели с указанием допустимых пределов (или должны приводиться соответствующие ссылки).

В статье «Спецификации для упаковочных материалов» (Specifications for packaging materials) инженер и консультант по технологии упаковочных материалов Роланд Кляйссендорф приводит некоторые характеристики упаковочных материалов, которые должны быть определены в спецификации [2]:

По мнению Роланда Кляйссендорфа, правильно сформулированная спецификация дает исчерпывающее описание и служит ориентиром для соответствующего поставщика упаковочных материалов. Кроме того, она является основой для тестирования качества у поставщиков упаковочных материалов и входного контроля у производителя лекарственных средств. Требования к качеству материалов должны быть обсуждены и согласованы с поставщиками.

Для примера можно рассмотреть, какие показатели включает в спецификацию картонных пачек один из поставщиков вторичных упаковочных материалов – АО «ПРОМИС» [3]:

• материал для изготовления (наименование, категория по составу);
• масса материала площадью 1 м² (плотность);
• толщина;
• конструкция и размеры;
• внешний вид;
• качество сборки и склейки;
• качество печати (текст, полиграфическое исполнение);
• цветовое оформление;
• качество лакирования;
• качество тиснения (конгрева);
• качество нанесения точек шрифта Брайля;
• качество нанесения штрихового кода EAN и фармакода;
• качество припрессованного голографического знака;
• идентификация индивидуальным кодом;
• упаковка, транспортирование и хранение;
• маркировка;
• сертификат;
• изменения.

Как и для исходных материалов, в соглашениях по качеству и спецификациях упаковочных материалов должны быть зафиксированы соответствующие аспекты производства, испытаний и контроля.

В конце 2022 года на онлайн-семинаре «Упаковка вашего успеха» коммерческий директор АО «ПРОМИС» Елена Бутова выступила с презентацией на тему «Как сформировать функциональные требования к картонной упаковке и ИМП и получить ожидаемый результат от поставщика», где рассказала о своем опыте в данной области – семи важных «татуировках» коммерческого директора полиграфического производства [4]:

• Всегда уточняй требования заказчика к материалам
• Всегда уточняй требования к упаковке изделий
• Всегда уточняй требования к чертежу упаковки
• Всегда уточняй, как осуществляется входной контроль цвета
• Всегда уточняй, как осуществляется входной контроль шрифта Брайля
• Каждой версии оригинал-макета должен быть присвоен уникальный номер
• Всегда уточняй требования к долевой инструкции/пачки.

Спецификации на исходные и упаковочные материалы должны содержать всю информацию, приведенную в разделах a)-е) пункта 4.14 Правил GMP [5] или в них должны приводиться соответствующие ссылки, где применимо. Очевидно, что согласование и составление спецификаций необходимо поручать высококвалифицированным специалистам.

Почему для блистерной упаковки часто используются многослойные пленки? Какой должна быть ориентация слоев в поливинилхлоридной пленке с ПВДХ-покрытием? Как определить сторону, на которую нанесено ПВДХ-покрытие?

Закупке и контролю первичных и печатных упаковочных материалов, а также обращению с ними следует уделять такое же внимание, как и исходным материалам.

Для начала рассмотрим наиболее распространенные материалы, из которых производятся фармацевтические блистерные упаковки. Процесс получения блистеров методом термоформования мы достаточно подробно разобрали в первой части статьи.

Основным материалом, из которого производятся термоформовочные пленки, является поливинилхлорид (ПВХ). Его главные преимущества – низкая стоимость и простота термоформования, в то время как основные недостатки – плохой барьер против проникновения влаги и кислорода. В отсутствие пластификаторов блистеры из ПВХ обеспечивают структурную жесткость и физическую защиту лекарственной формы. Жесткие однослойные ПВХ-пленки производятся не только из одного поливинилхлорида, но и с добавлением некоторых полимерных добавок, придающих пленке дополнительные свойства (улучшение способности к формованию, повышение прочности). Среди отличительных свойств этих пленок значится и способность к хорошей свариваемости с покрывающей алюминиевой фольгой.

В Европейской фармакопее определения блистерных упаковок с ПВХ-пленкой приведено в монографии Ph. Eur. 3.1.11 «Материалы на основе непластичного поли(винилхлорида) для контейнеров с сухими лекарственными формами для перорального применения» (Materials based on non–plasticised poly(vinylchloride) for containers for dry dosage forms for oral administration):

• состоят из одного или нескольких поливинилхлоридов/винилацетатов, или из смеси поливинилхлоридов и поливинилацетатов, или из поливинилхлоридов;
• содержат не более 1 ppm винилхлорида;
• содержание хлора в пересчете на поливинилхлорид составляет не менее 80%;
• могут содержать не более 15% сополимеров на основе акриловой и/или метакриловой кислот и/или их сложных эфиров, и/или стирола и/или бутадиена.

Для получения более высоких влаго- и кислородонепроницаемых свойств на пленку ПВХ может быть нанесено покрытие из поливинилиденхлорида (ПВДХ). Будучи наиболее экономичным методом придания ПВХ-пленке дополнительных свойств, блистерные пленки ПВХ/ПВДХ (дуплекс) являются наиболее распространенными барьерными пленками, используемыми для фармацевтических блистерных упаковок. Для формования более глубоких блистерных ячеек используются пленки ПВХ/ПЭ/ПВДХ (триплекс) с включением полиэтилена, который образует мягкий промежуточный слой между жесткими слоями ПВХ и ПВДХ.

Также существуют несколько других видов пленок на основе ПВХ – например, ПВХ/ПВДХ/ПВХ или  ПВХ/ПЭ/ПВДХ/ПЭ/ПВХ и т. п. Верхний ПВХ-слой этих пленок обеспечивает низкий коэффициент трения для того, чтобы предотвратить блокирование плит предварительного нагрева и обеспечить более однородный поток материала в ходе процесса термоформования.

Производители многослойных формовочных пленок советуют, чтобы барьерный слой располагался внутри – в этом случае он будет меньше истончаться и будет меньше перекрестной диффузии в зоне термосварки – то есть показатели скорости пропускания водяного пара (Water Vapor Transmission Rate, WVTR или MVTR) и скорости пропускания кислорода (Oxygen Transmission Rate, OTR) будут лучше.

Однако если говорить о блистерах из пленки ПВХ/ПВДХ или ПВХ/ПЭ/ПВДХ, то рекомендуется, чтобы внутри блистера был именно ПВХ-слой – он не только обеспечивает хорошую свариваемость пленки с покрывающей алюминиевой фольгой, но и контактирует с продуктом (ПВДХ-слой при продолжительном контакте может нести некоторые риски для продукта – он располагается снаружи блистера и выполняет барьерную функцию).

Если в рулоне пленки ПВХ/ПВДХ или ПВХ/ПЭ/ПВДХ необходимо определить сторону, на которую нанесено ПВДХ-покрытие, можно провести тест с морфолином (morpholine test). На конец пленки наклеивают этикетку «Внешняя сторона» и отрезают от нее кусок. На сторону с этикеткой

наносят каплю раствора морфолина. Через 2 минуты, если цвет пленки станет желтым, это означает, что данная сторона покрыта ПВДХ. Если пленка не желтеет, проводится такое же испытание с другой ее стороны.

Каким образом можно провести валидацию ручной упаковки?

В пункте 5.54 Правил GMP [5] есть требования к ручной маркировке, которую следует регулярно перепроверять, а в пункте 100 Приложения 15 к Правилам GMP [5] приведено требование к ручной очистке оборудования, эффективность которой особенно важно подтверждать с обоснованной периодичностью. Логичен вывод о том, что все ручные операции являются GMP-критичными и требуют документально оформленных доказательств того, что эта деятельность действительно приводит к ожидаемым результатам.

Ручная упаковка относится к процессу, связанному с материалами вторичной упаковки, у которых нет непосредственного контакта с лекарственным средством. Типичным примером ручной упаковки является ручное вкладывание в картонную пачку блистеров с инструкциями по применению. Давайте рассмотрим пример того, как можно организовать валидацию этого процесса.

Основная цель такой валидации – доказательство способности операторов правильно комплектовать пачки блистерами и инструкциями по применению за заданное время. Первичная валидация выполняется при приеме оператора на работу, при этом проводят 3 валидационных цикла. При проведении валидации должны быть созданы такие же условия, как и при выполнении рутинных операций по комплектации пачек, однако проведение валидации рекомендовано во второй половине дня, как «наихудший случай» (усталость, возможность рассеянности внимания).

До начала комплектации картонных пачек, к компонентам упаковки необходимо добавить компоненты упаковки с дефектами из специального набора для проведения валидации. Руководитель производственного отдела должен назначить проверяющего оператора (этот оператор должен быть аттестован). Назначенный оператор и сотрудник отдела обеспечения качества по завершении валидации должны заполнить отчет о валидации.

Критериями приемлемости могут являться комплектация определенного количества пачек за один валидационный цикл; соответствие проверенных образцов требованиям спецификации; определенное количество забракованных компонентов упаковки (в % от общего количества единиц произведенной продукции). Для оценки валидации должно быть проверено 100% скомплектованных пачек.

Классификация дефектов при комплектации может быть, например, такой:

• Критичные дефекты (AQL = 0): перепутывание компонентов упаковки (разные продукты и/или серии); код компонента упаковки не соответствует коду, указанному в инструкции по упаковке; ошибка или отсутствие данных о серии на пачке (несоответствие номера серии, срока годности); текст на пачке или инструкции не соответствует утвержденному макету; дефекты печати, искажающие содержание текста и т. п.
• Существенные дефекты (AQL = 0,25): блистер с отсутствием продукта в ячейке; блистер с замятыми ячейками и т. п.
• Несущественные дефекты (AQL = 2,5): незначительные дефекты печати в тексте, не несущем ключевой информации (помарки, дефекты печати, расплывчатый текст, но информация читабельна); незначительное загрязнение компонента упаковки и т. п.

Следует оценить любые выявленные непредвиденные дефекты с целью обнаружения ошибочных дефектов. Необходимо выделить области, где были допущены ошибки, и дать оператору рекомендации – на что обратить внимание; при необходимости, провести повторное обучение и валидацию.

Руководитель производственного отдела и руководитель отдела обеспечения качества должны оценить подготовленный отчет о валидации и принять решение о допуске оператора к проведению операций по комплектации картонных пачек блистерами с инструкциями по применению – выдать заключение.

Можно ли упаковывать на одной и той же линии лекарственные средства для медицинского и ветеринарного применения?

Перекрестная контаминация должна быть предотвращена для всех лекарственных средств при проектировании и эксплуатации производственных помещений. Меры по предотвращению перекрестной контаминации должны быть соизмеримы с рисками. Для оценки и управления рисками следует использовать принципы управления рисками для качества. В зависимости от уровня риска могут потребоваться выделенные помещения и оборудование для производственных и/или упаковочных операций, чтобы контролировать риск возможной перекрестной контаминации некоторыми лекарственными средствами.

Случаи, когда лекарственное средство представляет собой риск и необходимо выделять производственные участки, приведены в пункте 3.6 Правил GMP [5]. Кроме того, в пунктах 5 и 7 Приложения 4 к Правилам GMP [5] приведены дополнительные требования к производству ветеринарных лекарственных средств – лекарственных препаратов против эктопаразитов, предназначенных для наружного применения, и продукции, содержащей пенициллины.

На сайте Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) есть раздел «Рекомендации по производству препаратов пенициллина или цефалоспорина для животных» (Manufacturing considerations for penicillin or cephalosporin animal drugs) [6]. В этом разделе приведен ответ на вопрос «Могут ли лекарственные средства для человека и животных производиться на одной и той же производственной линии?».

Да, лекарственные средства для человека и животных могут производиться на одних и тех же линиях. Они должны производиться в соответствии с одним и тем же стандартом качества (например, должны соответствовать действующим стандартам GMP – CGMP). Исключением являются непенициллиновые лекарственные препараты, предназначенные для использования человеком, которые должны производиться на линии, физически отделенной от производственной линии, используемой для пенициллина (см. 21 CFR 211.42(d) и 211.46(d) [7, 8]). Проект руководства Центра оценки и исследования лекарственных средств (CDER) FDA для промышленности «Непенициллиновые бета-лактамные препараты: критерии CGMP для предотвращения перекрестной контаминации» (Non-penicillin beta-lactam drugs: А CGMP framework for preventing cross-contamination guidance for industry) включает справочную информацию по этому вопросу [9].

Можно ли при упаковке объединять несколько серий одного и того же продукта?

 На сайте Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) есть раздел «Руководство по надлежащей производственной практике и надлежащей дистрибьюторской практике: вопросы и ответы» (Guidance on Good Manufacturing Practice and Good Distribution Practice: Questions and answers), в котором ЕМА предоставляет ответы на часто задаваемые вопросы, которые обсуждались и согласовывались Рабочей группой инспекторов GMP/GDP. [10]. В 2018 году в этом разделе был опубликован ответ на следующий вопрос: «Допустимо ли упаковать (первичная и/или вторичная упаковка) несколько серий одного и того же продукта (например, таблеток, капсул, пастилок), чтобы получить одну серию – «суперсерию»?

Обычно такого подхода следует избегать, поскольку каждая серия изготавливается из одного и того же исходного количества материала и должна оставаться отдельной серией готового лекарственного средства с уникальным номером серии. Следовательно, любой другой подход должен быть тщательно обоснован путем применения принципов управления рисками для качества (QRM) с учетом как минимум следующих критериев:

• продолжительность времени использования оборудования;
• не поддающаяся гомогенизации лекарственная форма лекарственного препарата (таблетки, капсулы и т. п.);
• срок годности лекарственного препарата;
• дизайн и результаты текущего испытания стабильности;
• план отбора контрольных образцов для каждой серии;
• критичность лекарственного препарата и риск дефицита, который может возникнуть из-за любой проблемы с качеством;
• предварительное согласование с держателем регистрационного удостоверения.

Независимо от результатов QRM такой подход может быть принят только в том случае, если каждая отдельная серия объединенной «суперсерии» проходит весь производственный контроль и тестирование готового лекарственного препарата, как указано в регистрационном досье. В случае отзыва должна быть отозвана вся «суперсерия».

В одной из своих статей на тему «Проблемные вопросы GMP» руководитель группы компаний «ВИАЛЕК» Александр Александров пишет о том, что вопрос формирования серии и ее размера является крайне сложным [11].

Обосновывая размер коммерческих серий, важно признавать, что любые решения всегда связаны с пониманием имеющейся информации и знаний о препарате, особенностей технологии заявленной лекарственной формы и природе вариаций (изменчивости). Для формирования политики обоснования размера серии необходимо выявить источники изменчивости (вариации) однородности, иметь подтвержденную информацию о наличии и степени таких вариаций, и соответственно оценить влияние технологических операций на качество (соответствие спецификации, безопасность и эффективность) препарата с применением методологии QRM.

В моей практике встречался один из описанных в данной статье примеров – упаковка серий нерасфасованной продукции (таблеток, покрытых пленочной оболочкой), полученных в результате нескольких операций покрытия таблеток (серия состояла из четырех под-серий). Действительно, в некоторых случаях оттенок цвета оболочки по каждой отдельной операции покрытия мог отличаться. В таких случаях отдел обеспечения качества принимал решение о разделении этой серии на несколько серий готовой продукции уже на этапе упаковки. При любых обстоятельствах упаковка продукции проводилась таким образом, чтобы в одну потребительскую упаковку не попали блистеры с таблетками из разных под-серий.

Требуется ли контролировать влажность в помещениях вторичной упаковки?

Управлением по лекарственным средствам Министерства здравоохранения Гонкога был издан документ «Руководство для индустрии: Гонконгское руководство по GMP для вторичной упаковки фармацевтической продукции» (Guidance for Industry: Hong Kong Guide to GMP for the Secondary Packaging of Pharmaceutical Products) [12]. В пункте 3.10 данного руководства говорится о том, что в зонах вторичной упаковки должны быть средства для контроля параметров воздуха, включая температуру и, где необходимо, влажность и фильтрацию.

В комментариях к данному пункту написано, что зоны вторичной упаковки не нуждаются в классификации, однако в них следует контролировать условия, в том числе температуру и влажность. Уровни температуры и влажности должны поддерживаться в соответствии с регистрационным удостоверением при хранении или упаковке продукции в зоне (например, температура: 17-25°C; относительная влажность: не более 65%).

Помимо прочего, необходимо учитывать, что бумага, из которой изготавливаются материалы вторичной упаковки, очень чувствительна к перепадам температуры: сразу же реагирует изменением влажности. Поэтому перед запуском полиграфической продукции на упаковочную линию она в обязательном порядке должна пройти процесс акклиматизации. В статье «Как правильно подготовить инструкции-вкладыши для фасовки лекарств на плановых скоростях» [13], написано про акклиматизацию картонной упаковки и инструкций – процесс приведения влажности и температуры бумажного материала в равновесное состояние микроклиматом рабочей зоны. Разница между относительной влажностью обрабатываемого материала и воздуха рабочей зоны должна составлять не более 10%. Руководитель сервисного центра АО «ПРОМИС» Олег Самсонов уверен: «Если пренебрегать данным процессом, то упаковочная линия будет постоянно останавливаться. Производительность снизится, увеличится время простоя и количество брака».

Температуру и влажность в зонах вторичной упаковки следует контролировать в месте «наихудшего случая» и в то время суток, которые определены с помощью картографических исследований температуры и влажности. Результаты должны быть задокументированы.

Большое спасибо всем тем, кто не постеснялся задавать интересные вопросы, касающиеся упаковки: Ирина Кузьмина, Izengard, Татьяна, Aigul Batyrbekova, Manatasova и др. Представленный материал подготовлен с использованием данных, актуальных на 24.08.2023. В случае получения новых или дополнительных данных статья может быть обновлена.
Константин Морозов

ССЫЛКИ:

1. WHO / Publications / Overview/ TRS 902 – Annex 9: Guidelines on packaging for pharmaceutical products. URL: https://cdn.who.int/media/docs/default-source/medicines/norms-and-standards/guidelines/regulatory-standards/trs902-annexpdf?sfvrsn=82b4c57d_2&download=true (дата обращения 24.08.2023)
2. GMP-Verlag Peither AG / Roland Kleissendorf. Specifications for packaging materials. URL: https://www.gmp-publishing.com/content/en/gmp-news/gmp-newsletter/gmp-logfile-lead-article/d/1527/gmp-logfile-15-2021-specifications-packaging-materials (дата обращения 08.2023)
3. Промис / База знаний / Производство / Стандарт спецификации: Пачки из картона. URL: https://promis.ru/baza-znaniy/ (дата обращения 24.08.2023)
4. Промис / Сервисные решения / Обучение персонала / Вебинары/ Семинар «Упаковка вашего успеха». URL: https://promis.ru/produktsiya/servisnye-resheniya/obuchenie-personala/seminary/?PAGEN_2=2 (дата обращения 24.08.2023)
5. Евразийский экономический союз / Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 г. № 77 «Об утверждении Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза». URL: https://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/01411921/cncd_21112016_77 (дата обращения 24.08.2023)
6. FDA / Animal & Veterinary / Resources for You / Manufacturing Considerations for Penicillin or Cephalosporin Animal Drugs / Manufacturing Considerations for Penicillin or Cephalosporin Animal Drugs. URL: https://www.fda.gov/animal-veterinary/resources-you/manufacturing-considerations-penicillin-or-cephalosporin-animal-drugs#Q1 (дата обращения 24.08.2023)
7. FDA / Title 21 of the Code of Federal Regulations (CFR) / Part 211 / Subpart C – Buildings and Facilities / Design and construction features. URL: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?fr=211.42 (дата обращения 24.08.2023)
8. FDA / Title 21 of the Code of Federal Regulations (CFR) / Part 211 / Subpart C – Buildings and Facilities / Ventilation, air filtration, air heating and cooling. URL: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?fr=211.46 (дата обращения 24.08.2023)
9. FDA / Non-Penicillin Beta-Lactam Drugs: A CGMP Framework for Preventing Cross-Contamination Guidance for Industry. URL: https://www.fda.gov/media/159358/download (дата обращения 08.2023)
10. EMA / Human regulatory / Guidance on good manufacturing practice and good distribution practice: Questions and answers. URL: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/compliance/good-manufacturing-practice/guidance-good-manufacturing-practice-good-distribution-practice-questions-answers (дата обращения 24.08.2023)
11. GxP News / Александр Александров. Проблемные вопросы GMP – часть 5. URL: https://gxpnews.net/2010/06/problemnye-voprosy-gmp-chast-5/ (дата обращения 24.08.2023)
12. The Drug Office of the Hong Kong Special Administrative Region / Guidance for Industry: Hong Kong Guide to GMP for the Secondary Packaging of Pharmaceutical Products. URL: https://www.drugoffice.gov.hk/eps/do/en/doc/guidelines_forms/Guidance_for_Industry_eng.pdf?v=3r4x4t (дата обращения 24.08.2023)

13. ФармПром.РФ / Материалы экспертов / Как правильно подготовить инструкции-вкладыши для фасовки лекарств на плановых скоростях. URL: https://pharmprom.ru/kak-pravilno-podgotovit-instrukcii-vkladyshi-dlya-fasovki-lekarstv-na-planovyx-skorostyax/ (дата обращения 24.08.2023)