О чем спрашивают производители ветеринарных препаратов?

22-24 сентября в Санкт-Петербурге прошла VI Всероссийская GMP-конференция с международным участием, организованная Минпромторгом России совместно с ФБУ «ГИЛС и НП». Как обычно, конференция собрала ведущих международных и российских экспертов в области надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice, GMP). 23 сентября в рамках конференции состоялись панельная дискуссия и круглый стол для производителей ветеринарных препаратов, организатором которых выступили подведомственное Россельхознадзору ФГБУ «ВГНКИ» и Ассоциация ветеринарных фармацевтических производителей «АВФАРМ».

Модераторами панельной дискуссии «Инспектирование производителей лекарственных препаратов для ветеринарного применения. Регулирование и статистика. Взгляд государства и бизнеса» были заместитель директора ФГБУ «ВГНКИ» Василина Грицюк и Семен Жаворонков, советник сопредседателя общероссийской общественной организации «Деловая Россия».

В своем выступлении заместитель директора, руководитель Органа инспекции ФГБУ «ВГНКИ» Данил Рудняев рассказал о том, как организовано инспектирование площадок по производству лекарственных средств для ветеринарного применения на соответствие требованиям Правил GMP в период действия ограничений, связанных с пандемией новой коронавирусной инфекцией, в том числе по документам с использованием средств дистанционного взаимодействия. Он подчеркнул, что определение возможности проведения дистанционных инспекций каждой конкретной площадки проводится на основе анализа рисков, критерии которого были разработаны специалистами ФГБУ «ВГНКИ» по поручению Россельхознадзора [1].

При этом учитываются следующие критерии:

• данные о результатах предыдущих российских GMP-инспекций на площадке;
• степень сложности производства (наибольший риск — производство иммунобиологических препаратов, затем производство стерильных лекарственных средств и т. д.);
• эффективность работы системы контроля со стороны уполномоченных органов страны, где расположена площадка (статистические данные по результатам российских инспекций в этой стране);
• наличие аналогов заявленных лекарственных средств на российском рынке (дефицитная продукция во время пандемии или можно подождать до проведения выездной инспекции);
• наличие информации о несоответствиях качества продукции (данные из разных источников).

Мари-Аньес Амос (Marie-Agnès Amos), заместитель советника по сельскому хозяйству, референт по ветеринарным, санитарным и фитосанитарным вопросам по России, Казахстану, Беларуси, Армении, Узбекистану, Таджикистану и Кыргызстану Экономической службы Посольства Франции в России рассказала о работе французского агентства по ветеринарным лекарственным средствам — ANMV. Дополнительную информацию о структуре и деятельности агентства ANMV можно найти здесь.

Эрик Де Риддер (Erik De Ridder), председатель группы по регуляторной стратегии, член руководящей группы ассоциации HealthforAnimals, представил доклад на тему «GMP inspection of (global) manufacturers of veterinary drugs: an industry perspective». Подводя итоги своего выступления, он от лица ассоциации высказал следующее:

— GMP — это общая цель как представителей отрасли, так и уполномоченных органов, чтобы гарантировать, что производство постоянно соответствует утвержденным стандартам качества;
— мы приветствуем надлежащую производственную практику;
— мы приветствуем недавние разработки, такие как возможность представления выполненного плана корректирующих и предупреждающих действий (план САРА) и возможность проведения дистанционного инспектирования;
— мы приветствуем все инициативы, направленные на бóльшую гармонизацию;
— мы приветствуем все предложения, ведущие к лучшему пониманию российских инспекторов и их ожиданий.

Сергей Ярунин, директор по взаимодействию с органами государственной власти ассоциации «АВФАРМ», представил статистику по наличию GMP-заключений у иностранных производителей, входящих в ассоциацию, с разбивкой по типам препаратов.

Заместитель директора компании «ВИК» по взаимодействию с государственными органами Александр Величко сравнил проведение GMP-инспекций иностранными и российскими инспекторами [2].

Во второй половине дня состоялся круглый стол «Актуальные вопросы инспектирования производителей лекарственных препаратов для ветеринарного применения на соответствие требованиям Правил надлежащей производственной практики».

Сессии вопросов и ответов предшествовало выступление Олега Яроша, начальника отдела надзора за оборотом лекарственных средств для ветеринарного применения Россельхознадзора [3]. Заканчивая свое выступление, он коснулся вопроса выдачи российским производителям лекарственных средств заключений о соответствии требованиям Правил GMP. В соответствии с п. 18. Постановления Правительства Российской Федерации от 03.12.2015 № 1314 «Об определении соответствия производителей лекарственных средств требованиям Правил надлежащей производственной практики», организация и проведение инспектирования производителей осуществляются уполномоченным органом в рамках лицензионного контроля за осуществлением деятельности по производству лекарственных средств [4]. Согласно Федеральному закону от 04.05.2011 № 99-ФЗ «О лицензировании отдельных видов деятельности», лицензионный контроль осуществляется, в частности, посредством проведения плановых проверок [5]. Это означает, что предприятие, пройдя лицензионный контроль имеет право предоставить заявление на получение заключения о соответствии требованиям Правил GMP. При этом проводится безвыездная проверка, заключающаяся в анализе представленных материалов и досье производственной площадки, действительных на момент представления заявления.

Прежде чем начать отвечать на вопросы, Данил Рудняев еще раз попросил представителей иностранных компаний решать возникающие в условиях пандемии организационные вопросы совместными усилиями (такие вопросы, как получение виз, сопровождение инспекторов на территории страны, где расположена производственная площадка и т. п.). Он привел примеры обоюдной работы с положительным результатом и пример нежелания представительства иностранной компании проработать вопрос организации инспекции.

Далее Данил Рудняев и другие эксперты отвечали на вопросы иностранных и российских производителей лекарственных препаратов. Ниже приведены только некоторые из заданных вопросов и полученные на них ответы:

Вопрос 1:
Будет ли во время инспектирования в 2022 году приниматься ретроспективная валидация, оформленная производителем до момента вступления в силу нового Приложения № 15 к Правилам GMP ЕАЭС «Требования к квалификации и валидации» [6]?
Ответ:
Да, мы будем принимать ретроспективную валидацию, проведенную до момента утверждения данного Приложения, но в течение года после вступления его в силу. Обязанность предприятия — запланировать проведение валидации, но это непростой момент: здесь нужно спланировать бюджет, внести в план, составить календарный график.

Вопрос 2:
В новом Приложении № 15 появляются требования к валидации процесса упаковки. Каковы Ваши ожидания относительно этого процесса и возможен ли здесь подход выбора крайних вариантов (брекетинга)?
Ответ:
Здесь принципы остаются теми же самыми: как минимум три последовательные серии, и если больше — то лучше. Брекетинг в какой-то степени возможен, если есть полная идентичность упаковки: одинаковые размеры, одинаковые картонные коробки, этикетки, если переменная информация наносится в том же самом месте и тем же самым способом.

Вопрос 3: Можно ли объединить валидацию процесса упаковки с квалификацией оборудования для упаковки, то есть совместить отчет PQ и PV?
Ответ:
Правила GMP дают такую возможность, поэтому можно объединить их, но это должно быть четко разграничено по документам и этапам.

Вопрос 4: Допустимо ли при валидации процесса упаковки уменьшение размера второй и третьей валидационных серий, при условии, что первая серия, использованная при валидации, была максимального размера (размер этой серии был равен размеру серии при промышленном выпуске продукции)?
Ответ:
Нет. Валидиционные серии должны иметь тот же размер, что и размер серий при промышленном выпуске. Также мы говорим здесь о ситуации «наихудшего случая», потому что количество внутрипроизводственных контролей при упаковке таких серий будет увеличено и само функционирование оборудования при длительном периоде времени также значимо.

Вопрос 5: Допустимо ли при валидации процесса упаковки тестировать только различные типы упаковки (в частности, блистеры с различным количеством таблеток и блистеры разного размера, а не различные дозировки), если критические параметры будут идентичны для всех дозировок?
Ответ:
Если речь идет о количестве блистеров, упаковываемых во вторичную упаковку, то если у этих блистеров одинаковое количество ячеек и одинаковые размеры, переменная информация наносится в том же самом месте и тем же самым способом, одинаковые по размеру картонные коробки, тогда если при этом в блистер будут упаковываться таблетки одинакового размера с различными дозировками, то здесь проблемы я не вижу. Здесь нас интересует процесс упаковки, а не дозировка таблеток, находящихся в блистерных ячейках.

Вопрос 6: Можно ли при смене производителя/поставщика субстанции выполнять валидацию процесса (например, смешивания) только на одной серии?
Ответ:
Технология производства субстанции у разных производителей может быть разная. На выходе мы можем получить какие-то определенные параметры, которые нам необходимы, но мы не можем точно предсказать, как новая субстанция будет совместима с другими исходными материалами, как она может повлиять на стабильность лекарственного средства. При смене производителя субстанции валидация должна выполняться на трех сериях. Если же мы говорим о смене поставщика субстанции, то здесь то, о чем Вы спрашиваете, приемлемо.

Вопрос 7: Как лучше оформить копии документов, содержащих мероприятия по выполнению плана САРА, которые вправе представить в уполномоченное учреждение иностранный производитель, в соответствии с п. 27. Постановления Правительства Российской Федерации от 03.12.2015 № 1314 [4]? Будет ли инспекторам удобно, чтобы кроме представления распечатанных копий документов, оформленных в установленном порядке, производитель также открывал им доступ к этим документам в облачном хранилище? Если представляются заполненные листы обучения персонала, которые выполнены по одному и тому же шаблону (а переменная информация в них — это, например, название процедуры, подписи), достаточно ли будет приложить только один вариант перевода этого шаблона?
Ответ:
Мы движемся совместно, и рассмотрение САРА — это достаточно новая процедура. Если мы говорим о создании облачного хранилища с временным доступом, то это может быть плюсом, например, чтобы сравнить переданные копии документов, которые не всегда могут быть корректно откопированы. Да, перевод — это трудоемкий процесс, который занимает достаточно много времени. Если используется один и тот же шаблон листа обучения, то можно перевести этот шаблон в качестве примера. При этом я хочу обратить Ваше внимание на то, что в остальных листах обучения для всей группы сотрудников, которых касается сделанное замечание, нужно перевести всю информацию, которая меняется: тема обучения, имя сотрудника, дата проведения обучения и т.д. Подтверждение обучения всех сотрудников является обязательным.

Вопрос 8: Планируется ли создание какой-то информационной платформы для иностранных производителей, где есть информация об инспектировании?
Ответ:
Есть сайт ФГБУ «ВГНКИ», есть сайт Россельхознадзора, где размещаются руководящие документы [7, 8]. На сайте Россельхознадзора размещена форма заявления о выдаче GMP-заключения [9]. Мы стараемся публиковать наши методические рекомендации. Все уже существует. Перевести нужный документ на английский язык может сама компания.

Вопрос 9: Планируется ли введение инспекций в дистанционном формате в постоянную практику после окончания пандемии?
Ответ:
Нет, точно нет.

Вопрос 10: Принимаете ли Вы для рассмотрения подход брекетинга при выполнении Media fill теста [наполнения питательными средами], при условии выполнения анализа рисков в отношении качества продукции?
Ответ:
Вопрос по брекетингу мы обсуждаем уже очень давно. Мы его принимаем, и Рекомендации по применению подхода брекетинга при выполнении Media fill теста были размещены на сайте Россельхознадзора уже почти полтора года тому назад [10].

Вопрос 11: Можно ли проводить мониторинг стабильности лекарственного средства, используя для этого продукцию данного состава только в первичной упаковке (например, в плотно закрытых стеклянных флаконах)?
Ответ:
Если при этом у препарата есть картонная коробка, которая является вторичной [потребительской] упаковкой, то проводить мониторинг стабильности нужно во вторичной упаковке.

Вопрос 12: В 2020 году в перечень документов, необходимых для представления в Россельхознадзор с целью расширения списка лекарственных средств, на которые распространяется действие заключения о соответствии требованиям Правил GMP, были добавлены документы по валидации процессов производства [11]. Для каких процессов должны быть представлены документы по валидации? Нужно ли представлять документацию для процесса ручной упаковки?
Ответ:
Если мы говорим о списке лекарственных средств, который Вы хотите расширить, то, во-первых, добавляемые лекарственные средства должны быть тех же самых лекарственных форм, что и лекарственные средства, которые уже были ранее представлены к инспекции. Во-вторых, они должны производиться на тех же самых мощностях, на которых производятся те лекарственные средства, которые уже были проинспектированы. Нельзя добавить лекарственные средства, производство которых осуществляется на линии, которую инспектора не видели; или хранение которых осуществляется на новом складе, который был построен. То есть для добавляемых лекарственных средств производственные мощности, виды контроля должны быть уже проверены в рамках прошедшей инспекции. Необходимо представить для них валидацию производственных процессов, валидацию очистки. Если валидация очистки осуществлялась с использованием подхода «наихудший случай», то в документах по анализу рисков, которые представлялись инспекторам, эти добавляемые лекарственные средства должны быть учтены. Если они не были учтены, то необходимо представить анализ рисков, который бы подтверждал, что тот «наихудший случай», который использовался при валидации очистки, учитывает и добавляемые лекарственные средства. В другом случае требуется представление документов о новой валидации. Если мы говорим о валидации процессов с использованием Media fill теста, то если используются те же самые производственные участки, те же самые форматы и та же самая система «контейнер — укупорка», что и уже были проинспектированы, то здесь дополнительную документацию представлять не нужно. Я также хочу отметить, что если расширение списка лекарственных средств происходит через какой-то промежуток времени после инспектирования, то мы хотели бы увидеть новый отчет о проведении Media fill теста. Ручная упаковка, как и любое другое ручное производство, всегда требует большего внимания и дополнительного контроля со стороны персонала. Поэтому здесь нужно предусмотреть большее количество контролей, чем при автоматизированной упаковке.

Круглый стол продолжался около двух часов, и эксперты смогли ответить на многие вопросы производителей.

Представленный материал подготовлен с использованием данных, актуальных на 10.10.2021. В случае получения новых или дополнительных данных, статья может быть обновлена.

_____________________________________________________________________________________

Федеральное бюджетное учреждение «Государственный институт лекарственных средств и надлежащих практик», ФБУ «ГИЛС и НП» — учреждение, уполномоченное на проведение инспектирования производителей лекарственных средств для медицинского применения, производство которых осуществляется за пределами Российской Федерации, на соответствие требованиям Правил GMP

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Всероссийский государственный Центр качества и стандартизации лекарственных средств для животных и кормов», ФГБУ «ВГНКИ» — учреждение, уполномоченное на проведение инспектирования производителей лекарственных средств для ветеринарного применения, производство которых осуществляется за пределами Российской Федерации, на соответствие требованиям Правил GMP

Ассоциация ветеринарных фармацевтических производителей, «АВФАРМ» — ассоциация, представляющая на территории Российской Федерации интересы ведущих международных фармацевтических компаний — производителей современных эффективных, безопасных и качественных лекарственных препаратов для животных

Agence Nationale du Médicament Vétérinaire, ANMV — французское агентство по ветеринарным лекарственным средствам, которое проводит мониторинг качества реализуемых во Франции лекарственных средств для ветеринарного применения; кроме того, ANMV выдает разрешения на маркетинг ветеринарных лекарственных средств, осуществляет лицензирование фармацевтических площадок на производство, дистрибьюцию и экспорт

HealthforAnimals — некоммерческая неправительственная организация, представляющая компании и отраслевые ассоциации из развитых и развивающихся стран (производителей ветеринарных фармацевтических препаратов, вакцин и других продуктов для здоровья животных во всем мире, а также ассоциации, представляющие компании на национальном и региональном уровнях)

Статья опубликована в журнале ФАРМПРОМ, выпуск 1 за 2021 год

ССЫЛКИ:

1. ФГБУ «ВГНКИ» / Пресс-центр / Новости / Эксперты ФГБУ «ВГНКИ» приняли участие в VI Всероссийской GMP-конференции. URL: http://www.vgnki.ru/eksperty-fgbu-vgnki-prinyali-uchastie-v-vi-vserossijskoj-gmp-konferencii.html (дата обращения 10.2021)
2. Союз предприятий зообизнеса / Новости / Инспектирование производителей ветеринарных препаратов обсудили на Всероссийской GMP-конференции. URL: http://www.spzoo.ru/cntnt/default/n7045.html (дата обращения 10.10.2021)
3. Союз предприятий зообизнеса / Новости / Круглый стол «Актуальные вопросы инспектирования». URL: http://www.spzoo.ru/cntnt/default/n7050.html (дата обращения 10.10.2021)
4. ФГБУ «ВГНКИ» / Структура / Отдел инспекции производства на соответствие требованиям надлежащей производственной практики / Нормативно-правовая документация / Постановление Правительства РФ от 03.12.2015 N 1314 (ред. от 05.09.2020) «Об определении соответствия производителей лекарственных средств требованиям правил надлежащей производственной практики» (вместе с «Правилами организации и проведения инспектирования производителей лекарственных средств на соответствие требованиям правил надлежащей производственной практики, а также выдачи заключений о соответствии производителя лекарственных средств указанным требованиям»). URL: http://www.vgnki.ru/assets/files/post-1314.pdf (дата обращения 10.10.2021)
5. ФГБУ «ВГНКИ» / Структура / Отдел инспекции производства на соответствие требованиям надлежащей производственной практики / Нормативно-правовая документация / Федеральный закон от 04.05.2011 N 99-ФЗ (ред. от 31.07.2020) «О лицензировании отдельных видов деятельности» (с изм. и доп., вступ. в силу с 28.03.2020). URL: http://www.vgnki.ru/assets/files/federalnyj-zakon-ot-04_05_2011-n-99-fz-red_-ot-31_07_2020.pdf (дата обращения 10.10.2021)
6. Евразийский экономический союз / Распоряжение Коллегии Евразийской экономической комиссии от 19.05.2021 г. № 77 «О проекте Решения Совета Евразийской экономической комиссии «О внесении изменений в Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза». URL: https://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/01429302/err_24052021_77 (дата обращения 10.10.2021)
7. Россельхознадзор / Регистрация и лицензирование / Инспектирование. Выдача заключения. URL: https://fsvps.gov.ru/fsvps/regLicensing/conclusion/index.html (дата обращения 10.10.2021)
8. ФГБУ «ВГНКИ» / Структура / Отдел инспекции производства на соответствие требованиям надлежащей производственной практики. URL: http://www.vgnki.ru/otdel-inspekcii-proizvodstva-na-sootvetstvie-trebovaniyam-nadlezhashhej-proizvodstvennoj-praktiki.html (дата обращения 10.10.2021)
9. Россельхознадзор / Регистрация и лицензирование / Инспектирование. Выдача заключения / Образцы документов / Форма заявления о выдаче заключения о соответствии производителя лекарственных средств для ветеринарного применения требованиям правил надлежащей производственной практики. URL: https://fsvps.gov.ru/fsvps-docs/ru/regLicensing/docs/regSamplepdf (дата обращения 10.10.2021)
10. Россельхознадзор / Регистрация и лицензирование / Инспектирование. Выдача заключения / Для заявителя / Рекомендации по применению подхода крайних вариантов при валидации процессов производства. URL: https://fsvps.gov.ru/fsvps-docs/ru/regLicensing/docs/recommendations_validationpdf (дата обращения 10.10.2021)
11. Россельхознадзор / Регистрация и лицензирование / Инспектирование. Выдача заключения / Для заявителя / Документы, необходимые для представления в Россельхознадзор с целью расширения списка лекарственных средств, на которые распространяется действие заключения о соответствии требованиям надлежащей производственной практики. URL: https://fsvps.gov.ru/fsvps-docs/ru/regLicensing/docs/conclusioDocspdf (дата обращения 10.10.2021)