Единые Правила GMP ЕАЭС были утверждены в 2016 году [1]; они вступили в силу в следующем 2017 г. и в настоящее время на территории образующих Союз пяти стран одновременно действуют и взаимно признаются 5 нормативов по GMP:
- Правила GMP ЕАЭС.
- Национальные руководства России, Беларуси и Казахстана.
- Руководство по GMP Евросоюза, признанное в качестве национального в Армении.
Сравнение текстов Правил GMP ЕАЭС и одного из национальных нормативов – российского (Приказы Минпромторга №№ 916 и 1997) не выявляет принципиально важных расхождений между ними. Это не удивительно, поскольку российские правила, так же как и правила Беларуси и Казахстана, равно как и Правила ЕАЭС основаны на одном источнике – Руководстве по GMP Евросоюза по состоянию на начало нового века. Они обновляются с единой стратегической целью: гармонизации с действующей версией того же Руководства по GMP ЕС. Учтём, к тому же, что страны-члены ЕАЭС, за исключением Кыргызстана, инициировали процедуру вступления в PIC/S. Это означает, очевидно, что их регуляторные органы ориентированы на международные нормы и правила. Как известно, требования GMP Схемы сотрудничества практически полностью гармонизированы с европейскими.
Существующие в пределах Евразийского пространства различия в Правилах GMP не отражают, как представляется, подлинных национальных особенностей отдельных стран. Речь, скорее, идёт о непреодолённых пока пережитках ушедшей эпохи. Эти различия не требуют для своего устранения длительного времени или финансовых затрат на реконструкцию производственных площадок, модернизацию технологии и т.п. Здесь необходим пересмотр некоторых подходов к организации производства в отрасли.
В качестве примера приведём требование российского Приказа 916 о наличии на предприятиях промышленных регламентов. В условиях госсобственности на средства производства и централизованного строительства заводов документация этого плана была абсолютно необходима. В XXI веке эти требования тормозят внедрение современных подходов к обеспечению качества, включая увязывание условий производства с данными регистрационного досье, а также валидацию технологических процессов и аналитических методик. При этом в приказе и в сопровождающих нормативах отсутствуют указания на получение необходимых производственникам отчётов о разработке препаратов (development reports). Следует надеяться, что подобные детали будут отрегулированы в рамках инициированной Российским правительством программы отказа от устаревших норм и требований («регуляторная гильотина»).
Если учитывать только технический аспект проблемы, исключив правовой и политический, не будет большой ошибкой рассматривать перечисленные выше национальные и субрегиональные нормативы по GMP, как версии одного документа, отличающиеся степенью гармонизации с (или отставания от) GMP Евросоюза. Из них Правила ЕАЭС в наибольшей степени приближены к Руководству по GMP ЕС. С учётом этого, с позиций защиты интересов потребителя лекарственных средств (пациента), казалось бы, целесообразно всем странам Союза уже сейчас использовать именно этот норматив.
Однако, «мирное сосуществование» различных требований сохранится до 2026 г. Иначе говоря, период, в течение которого признаются результаты оценки предприятий как по новым, так и по любому из существовавших ранее нормативов, составляет 10 лет.
Десятилетний срок реализации намеченного плана невольно заставляет вспомнить анекдот о Ходже Насреддине, обещавшем шаху научить ишака читать за такой же период времени. Шах распорядился выдать мудрецу денежное вознаграждение за труд, пригрозив смертной казнью в случае неудачи. На замечания друзей о рисках, связанных с подобным договором, Ходжа ответил, что риск невелик, поскольку за 10 лет вероятно умрёт либо шах, либо ишак, либо он сам. Возможно, кто-то в фармотрасли стран ЕАЭС надеется на изменение ситуации, в связи с чем перехода на единые правила GMP не потребуется.
Нет сомнения в том, что Комиссия имеет право установить такой переходный период, который посчитает нужным. Вопрос лишь в том, в чьих интересах принято соответствующее решение: в интересах производственников и регуляторов, приверженных к привычным методам работы, или же в интересах общественного здравоохранения и повышения конкурентоспособности фармпроизводств субрегиона. В этой связи представляется уместным процитировать слова В.Г. Шипкова, исполнительного директора AIPM: «Все вокруг лоббируют непонятно чьи интересы, но только не пациента» [2]. Напомним, что согласно основополагающим принципам Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза [3] весь разрабатываемый пакет отраслевых нормативов ориентирован на сближение с «международными стандартами и подходами». При этом пояснялось, что такой курс принят в целях «укрепления здоровья населения», а также в расчёте на интеграцию отрасли в мировой фармацевтический рынок. Очевидно, что речь идёт о расширении её экспортного потенциала, поскольку функция импорта достаточно хорошо освоена.
В свете приведенных выше соображений не удивительно, что мнения специалистов отрасли относительно обоснованности срока переходного периода расходятся. Дискуссии на эту тему иногда возникают стихийно на площадках профессиональных встреч. При этом сторонники различных точек зрения ссылаются на европейский опыт. В данной ситуации представляется полезным рассмотреть некоторые аргументы сторон и одновременно уточнить отдельные положения нормативной базы фармсектора Евросоюза. Попутно ниже затрагиваются некоторые моменты истории формирования Европейских правил GMP. По мнению ряда специалистов, переходный период излишне растянут. В этой связи высказываются следующие соображения.
В Евросоюзе после принятия единого руководства по GMP другие нормативы вышли из употребления.
Действительно, Европейское руководство было опубликовано в 1989 г., а через два года Директива 91/356/EEC обязала государства-члены руководствоваться этим нормативом (статья 3) и привести свои правовые, нормативные и административные акты в соответствие с новыми требованиями не позднее 1 января 1992 г. (статья 15). Соответственно все ранее использовавшиеся в регионе правила GMP (прим. — В Западной Европе в этот период действовали национальные правила Великобритании, Франции, Италии и Дании. Германия и другие государства руководствовались правилами ВОЗ) утратили силу.
Можно предположить, что безболезненный переход европейской фармпромышленности на работу по единым правилам GMP связан с процессом их разработки. Текст Правил создавался не с нуля; в его основу был положен наиболее прогрессивный норматив того времени: британское «оранжевое (или апельсиновое) руководство» (Orange Guide) 1971 г., точнее его обновлённые версии 1977 и 1983 гг. Модернизации последней версии этого норматива (прим. — Получившей шутливое называние «мандаринового руководства» (Tangerine Guide), которое очень не нравилось его составителям) активно содействовал её редактор, известный британский специалист Джон Шарп, автор множества публикаций, в т.ч. учебников по проблеме GMP.
Подготовка единого регионального норматива по GMP заняла 9 лет. На последнем этапе согласование рабочих версий проекта с заинтересованными сторонами в Европейском сообществе велось на принципах широкого распространения копий текста, максимального учёта полученных замечаний и предложений, интенсивных рабочих контактов как в пределах Сообщества,так и с параллельно осуществлявшимися программами подготовки аналогичных нормативов в рамках ВОЗ и PIC.
Хотелось бы упомянуть о личном вкладе сотрудника Еврокомиссии Фернана Соэра в подготовку и согласование единого руководства по GMP Европейского сообщества. Достичь консенсуса между всеми 12-ю странами Сообщества удалось лишь благодаря энергии, политическому такту и знанию иностранных языков этого бельгийского специалиста.
Одним из факторов успеха в решении этой задачи можно считать язык документа, который иногда определялся как «евро-английский». Исходный англоязычный текст, весьма близкий британскому «оранжевому руководству», был переведён на французский, а затем вновь на английский. В результате некоторые лингвистические особенности документа вызывают критику британских коллег. Зато в целом изложение норматива было позитивно воспринято носителями языков романской группы (французского, итальянского, испанского, португальского).
Ф. Соэр также активно занимался другими разделами фармацевтического законодательства ЕС. Неслучайно после создания в 1994 г. Европейского агентства по оценке медикаментов именно он был назначен его исполнительным директором.
Альтернативная точка зрения сводится к тому, что установленная продолжительность переходного периода оптимальна. В её обоснование выдвинут ряд аргументов, в т.ч.:
Как показала практика, налаживание взаимодействия регуляторных систем государств-членов ЕАЭС в сфере регистрации препаратов, инспектирования по GMP и т.п. требует длительного времени, например, нескольких лет.
Этот аргумент, как представляется, заслуживает пристального внимания, поскольку он идёт от самой жизни, т.е. основан на анализе реальной ситуации. Вместе с тем ему недостаёт конкретности. Возможно, следовало бы выяснить объективные причины, задерживающие переход к работе всех заинтересованных сторон по единым правилам. Например, российские производители высказывали озабоченность некоторыми ожидаемыми последствиями перехода к использованию Правил GMP ЕАЭС. Имеется в виду необходимость повторного лицензирования производственных площадок и переаттестации уполномоченных лиц. Подобные причины желательно отделить от субъективных факторов, таких как нежелание учиться новому, менять привычные формы работы.
В фармацевтическом законодательстве Евросоюза были случаи введения в действие нормативов по GMP по истечении длительного периода времени после их утверждения. Например, часть II Европейских правил (в отношении производства АФС) была опубликована в 2000 году как приложение №18 к основному тексту GMP, а вступила в силу в 2014 году.
Данный аргумент не представляется достаточно корректным. Дело в том, что в момент публикации этого документа (первоначально как руководства ICH Q7A) не было возможности ввести его в действие в качестве обязательного норматива. В этот период в сфере регулирования оборота лекарственных субстанций отсутствовал консенсус как в Европе, так и на глобальном уровне. В документах ВОЗ, отражавших в целом позицию мировой фармы, утверждалось, что «в связи с фундаментальными различиями в производстве активных фармацевтических ингредиентов и готовых лекарственных продуктов строгое применение GMP (…) не всегда возможно или необходимо» [4].
Эксперты ВОЗ отмечали, что «во многих государствах-членах нормативный контроль производства и распределения фармацевтических исходных материалов недостаточен. Однако в некоторых странах делаются усилия по внедрению правил GMP в производство фармацевтических субстанций. Отдельные производители приняли альтернативные системы качества (например, международные стандарты ИСО)» [5]. В этой ситуации приложение №18 к Европейскому руководству по GMP могло иметь лишь рекомендательный статус. Наряду с ним существовали другие добровольные нормативы этого профиля, выпущенные ВОЗ, PIC/S, отраслевыми ассоциациями.
Ситуация начала выправляться лишь в «нулевых» годах. В 2004 г. ВОЗ предложила схему сертификации исходных материалов для фармацевтического производства, основанную на соблюдении правил GMP. Евродиректива 2004/27/ЕС установила, что в производстве готовых лекформ должны использоваться только активные субстанции, выработанные по правилам GMP. В соответствии с Директивой 2011/62/EU на государства-члены была возложена обязанность обеспечить такой порядок, при котором функционирующие на их территориях производители АФИ соблюдали бы правила GMP для активных субстанций.
В рамках ЕС был принят ряд других правовых актов и подзаконных нормативов, определивших порядок контроля производимых и импортируемых субстанций. Отдельные положения этих документов затрагивали функционирование регуляторов в государствах-производителях субстанций в других регионах мира, в случаях их заинтересованности в экспорте продукции на территорию Союза.
В 2005 г. европейское руководство по GMP было реструктурировано. Текст упомянутого выше приложения №18 был перенесён в основной раздел руководства и образовал его вторую часть. Таким образом требования к субстанциям были подняты на тот же уровень обязательных, что и отражённые в Части I требования к продуктам (препаратам). В 2013 г. в Руководство по GMP ЕС был включен шаблон письма-подтверждения уполномоченным органом третьей страны, экспортирующей активные субстанции в страны ЕС. Этим письмом подтверждается факт соблюдения предприятием, производящим субстанции, правил GMP, как минимум эквивалентных Европейским.
Таким образом правила GMP были распространены на всю подотрасль фармпрома, в связи с чем многим производителям субстанций и регуляторным органам, в том числе и за пределами Европы, потребовалось дополнительное время для адаптации к новым требованиям. К тому же в текст второй части европейских правил вносились дополнения и изменения, в т.ч. в 2005, 2010 и 2014 годах. После каждого обновления устанавливалась новая дата вступления документа в силу. В свете изложенного ошибочно считать, что Еврокомиссия ждала у моря погоды 14 лет, прежде чем ввести в действие приложение 18 к Руководству по GMP.
Продление срока действия национальных правил GMP до 2026 г. обосновывается также необходимостью поддержания национального формата регистрационного досье.
При этом высказываются следующие соображения. До конца 2025 г. в государствах-членах Союза сохраняется обращение лекарственных препаратов, которые были зарегистрированы по национальным процедурам. Из этого делается неожиданный вывод о том, что наличие в регдосье на некоторые препараты выданных в прошлом сертификатов GMP препятствует обновлению руководств по GMP.
Такой вывод обосновывается ссылкой на Руководство по GMP Евросоюза: «Держатель регистрационного удостоверения обязан производить лекарственные препараты таким образом, чтобы они были пригодны для использования по назначению, соответствовали требованиям регистрационного удостоверения…».
В этой связи следует уточнить, что приведенная цитата является сокращённым (и потому менее понятным) пересказом тезиса из Евродирективы – правовой основы Европейских правил GMP [6]. Ниже приведен перевод соответствующего фрагмента этой директивы.
«Статья 5
1. Производитель обязан обеспечить порядок, при котором все производственные операции в отношении зарегистрированных лекарственных препаратов выполняются в соответствии с информацией, представленной в заявках на регистрацию, принятых уполномоченными организациями».
Это означает, что в производстве зарегистрированного препарата все технологические и контрольные операции должны вестись в соответствии с данными, включёнными в регдосье (Модуль 3, разделы 3,3.2.Р.3 – 3.2.Р.5 Общего технического документа). В ближайшее время ожидается замена указанной директивы другим правовым актом: Директивой (EU) 2017/1572 [7]. Однако приведенное положение сохраняется и в ней (также в Ст. 5, п. 1).
Напомним, что данный тезис о связи процедуры регистрации препаратов с требованиями GMP появился в 1971 г. в тексте первой версии британских правил GMP (упомянутого выше «оранжевого руководства»), т.е. за 30 лет до появления ОТД. Его разъяснения неоднократно представлялись в образовательных материалах секции промышленной фармации FIP (Международная фармацевтическая федерация) (см. рисунок). К сожалению представители фармпрома большинства бывших советских республик традиционно избегали контактов с этой структурой.
Рисунок 1. Слайд из презентации М. Анисфельда (Секция промышленной фармации FIP) «Как подготовиться и пройти инспекцию по GMP»
С другой стороны, указанная норма, нашедшая отражение в Правилах GMP Европейского союза и в Правилах GMP ЕАЭС приводит к тому, что при инспекции GMP на предприятии инспектор должен отталкиваться от данных регистрационного досье (то есть, если в регистрационное досье вложена спецификация, то контроль качества на площадке производитель должен выполнять по этой спецификации, а не по какой-то иной, или по спецификации с изменениями, которые не отражены в регистрационном досье). Актуальный пример – когда в России зарубежные производители под давлением регистраторов включали в спецификации досье тест аномальной токсичности, а на площадке – его не выполняли. При инспекции Российским инспекторатом это выставлялось как замечание. И этот пример отражает необходимость выдерживать соответствие документации на площадке разделам 3.2.Р.3-5 регистрационного досье.
Если вернуться к понятию «поддержание национального формата регистрационного досье», необходимо внести дополнительные уточнения. Термин «поддержание регистрационного досье» распространён в мировой практике. Однако поддерживаются сами регистрационные досье, а не их формат, поскольку последний отражает структуру досье и не содержит каких-либо фактических данных. Далее, поддержка осуществляется не регулятором, но держателем РУ, в первую очередь в форме предоставления новой информации о безопасности препарата, т.е. о побочных действиях (фармаконадзор).
Эта ситуация тем не менее может привести к проблемам, связанным с обновлением информации в досье. Ее также проще проиллюстрировать на примере. Согласно Правилам Союза в 2021 году прекращается национальная регистрация, но обращение лекарственных препаратов зарегистрированных по национальным правилам на национальном рынке сохранится до 2025 года. То есть, если какая-либо компания (например, Фармстандарт) зарегистрировала таблетки диклофенака по 25 мг в России по национальным правилам, она сможет производить и поставлять их на российский рынок до 2025 года по национальному регистрационному удостоверению, а в контролирующем органе – Минздраве будет сохранено досье на этот препарат. В этой ситуации, если в 2023 году Росздравнадзор скажет Фармстандарту – внесите в инструкцию по применению предупреждение о том, что диклофенак повышает риск коронарной смерти, то Фармстандарт (по ФЗ-61) должен будет представить изменение в инструкцию и приложить к нему сертификат GMP. Иными словами, если не продлить возможность представить национальный GMP, то получится, что Фармстандарт должен будет в это национальное досье приложить Союзный GMP, то есть в срочном порядке пройти внеплановое инспектирование и представить такой сертификат.
С учётом изложенного представляется целесообразным продолжить дискуссию о рациональных сроках полного перехода фармпроизводства в государствах-членах ЕАЭС на работу по единым правилам GMP, в максимальной степени гармонизированным с международными требованиями.
Специалисты Большой фармы при обсуждении проблем международного сотрудничества иногда вспоминают африканскую пословицу: «Если хочешь идти быстро – иди один. Если хочешь достичь результатов – иди вместе». В данном случае идти вместе, означает, как представляется, работать по единому прогрессивному нормативу, а не цепляться за т.н. национальные особенности, похожие, скорее, на пережитки социалистических отношений.
Авторы материала:
Дмитрий Рождественский, начальник отдела координации работ в сфере обращения лекарственных средств и
медизделий департамента технического регулирования и аккредитации ЕЭК
Андрей Мешковский, доцент кафедры промышленной фармации, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России
Материал был опубликован в журнале «Новости GMP» № 3(20)/осень 2019
Литература
- Правила Надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, утверждены Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 77.
- Одним махом. Правительство намеренно кардинально изменить государственный надзор и контроль. Фармацевтический вестник № 30/985, 24 сентября 2019 г., с. 4.
- Соглашение о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года. https://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/0147061/itia_24122014.
- WHO good manufacturing practices: starting materials. In: Quality assurance of pharmaceuticals. A compendium of guideline and related materials. Volume 2 Good manufacturing practices and inspection. WHO Geneva, 1999.
- WHO pharmaceutical starting materials certifcation scheme (SMACS): guidelines for implementation. TRS 917, 2004. Annex 3. http://apps.who.int/medicinedocs/pdf/s4899e/s4899e.pdf.
- Commission Directive 2003/94/EC of 8 October 2003 laying down the principles and guidelines of good manufacturing practice in respect of medicinal products for human use and investigational medicinal products for human use. https://ec.europa.eu/health/sites/health/fles/fles/eudralex/vol-1/dir_2003_94/dir_2003_94_en.pdf.
- Commission Directive (EU) 2017/1572 of 15 September 2017 supplementing Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council as regards the principles and guidelines of good manufacturing practice for medicinal products for human use. https://ec.europa.eu/health/sites/health/fles/fles/eudralex/vol-4/commission_directive_eu20171572.pdf
